drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥-在線瀏覽
2024-08-25 18:27本頁面
【正文】 種治療作用的藥物（配體）進行生物學(xué)研究和臨床研究，揭示其特異的分子機制和作用靶點，針對靶點居先原則進行的藥物設(shè)計。 ?…… 藥物設(shè)計 藥物設(shè)計 基于性質(zhì)的藥物設(shè)計 （ Properties Based Drug Design, PBDD）。 性質(zhì) ：是指藥物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)。 藥物設(shè)計 1 2 3 4 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 類藥性及其測量方法 類藥性預(yù)測方法 藥動學(xué)優(yōu)化 構(gòu)動關(guān)系 （ Structurepharmacokiics Relationship, SPR）與 構(gòu)效關(guān)系（ Structureactivity Relationship, SAR） 分別指藥物的藥動學(xué)特征和藥物效應(yīng)與藥物結(jié)構(gòu)間的關(guān)系 。 幾個基本概念 吸收 （ Absorption, A），藥物從用藥部位進入體循環(huán)的過程。 代謝 （ Metabolism, M），藥物在吸收過程或進入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的 pH 或腸道菌叢的作用下，發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，此過程也被稱為 生物轉(zhuǎn)化 。 轉(zhuǎn)運（ Transport）； 消除 (Elimination)； 處置、配置 （ Disposition)； 幾個基本概念 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 磷脂雙分子層示意圖 親水性環(huán)境 疏水性環(huán)境 親水性環(huán)境 親水端 疏水端 ? 藥物體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)產(chǎn)生與藥物的透膜 /轉(zhuǎn)運密切相關(guān)。 分子量適宜的情況下，水溶性強 /極性強的分子可以很好地與生物膜的表面親水性環(huán)境接觸，但是難以透過膜內(nèi)部的疏水性環(huán)境；而脂溶性 /非極性的分子雖然可以順利地通過膜內(nèi)部的疏水性環(huán)境，但是由于難溶于水而難與膜表面的親水性環(huán)境接觸。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 用于預(yù)測透膜能力的最基本物理化學(xué)參數(shù)包括： ?分子的氫鍵數(shù)目 ?分子量與分子形狀 ?分子的極性 ?分子的剛性 ?離解度與溶解度等 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 在載體媒介轉(zhuǎn)運過程扮演載體角色的轉(zhuǎn)運體（ Transporters），也稱為膜轉(zhuǎn)運蛋白（ Membrane Transport Proteins），是存在于生物膜上的一大類蛋白質(zhì)，其功能是促進物質(zhì)分子透過生物膜，包括介導(dǎo)主動轉(zhuǎn)運、促進擴散機制的多種膜蛋白與離子通道蛋白等。 細胞旁路轉(zhuǎn)運（ Paracellular Transport是指物質(zhì)通過細胞間的緊密連接（ Tight Junction, TJ）中充滿水的小孔（直徑約 30～ 100nm）透過細胞單層膜的過程。 因此，通過細胞旁路轉(zhuǎn)運透過細胞的物質(zhì)，其分子應(yīng)當小于小孔孔徑。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 一般脂溶性較強的化合物更容易透過生物膜，更容易由血液循環(huán)分布到組織中。而通常堿性更強的化合物組織分布更為廣泛，這是因為在生理 pH下，堿性化合物可以與細胞膜磷脂表面的酸性基團形成離子對而結(jié)合，從而增加其與組織細胞的親和力。而另一種衍生物利福布?。?rifabutin）分子中，則引入了更強的堿性基團，其表觀分布容積遠遠大于利福霉素與利福平。 ?納米粒可經(jīng)靜脈注射，一般被 MPS攝取，主要分布于肝（ 60～ 90%）、脾（ 2%～ 10%）、肺（ 3%～ 10%），粒徑小于 50 nm的納米粒則易進入骨髓。具有類藥性的化合物并不一定是藥物，但具成藥的可能性較大，這一類化合物稱為 類藥性分子 或 藥物類似物分子 。 因此，人們期待在合成或篩選化合物庫后盡快獲得關(guān)鍵的類藥性數(shù)據(jù)，預(yù)測 ADME特征、指導(dǎo)結(jié)構(gòu)修飾等，達到用于優(yōu)選化合物的目的。 logD和pKa等性質(zhì)可由計算機預(yù)測，其它性質(zhì)可實驗測量。 logP為化合物油水分配系數(shù) P的對數(shù)值，指未解離的分子在油相與水相的分配平衡，從文獻中可查到許多化合物的 log P值（如 Hansch等的專著）。 類藥性及其測量方法
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