drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥(編輯修改稿)
2025-08-11 18:27 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 mbrane Transport Proteins），是存在于生物膜上的一大類蛋白質(zhì)，其功能是促進(jìn)物質(zhì)分子透過生物膜，包括介導(dǎo)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、促進(jìn)擴(kuò)散機(jī)制的多種膜蛋白與離子通道蛋白等。 在早期的藥物設(shè)計(jì)中，已經(jīng)有意或無意地利用轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行了藥物研究開發(fā)，如 β內(nèi)酰氨類抗生素與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 ACE抑制劑由于具有類似肽鍵的結(jié)構(gòu)，可由腸道上皮細(xì)胞表達(dá)的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ PepT1）吸收。 細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)（ Paracellular Transport是指物質(zhì)通過細(xì)胞間的緊密連接（ Tight Junction, TJ）中充滿水的小孔（直徑約 30～ 100nm）透過細(xì)胞單層膜的過程。 人的不同腸段的這種小孔大小不同：空腸通常為 60～80 nm，回腸通常為 29～ 38 nm，而在結(jié)腸則小于 23 nm。 因此，通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)透過細(xì)胞的物質(zhì)，其分子應(yīng)當(dāng)小于小孔孔徑。通常通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)僅能在小腸吸收且通過細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)通常吸收率較低。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 一般脂溶性較強(qiáng)的化合物更容易透過生物膜，更容易由血液循環(huán)分布到組織中。因此對(duì)于中性分子而言，在一定范圍內(nèi)的 關(guān)關(guān)系。而通常堿性更強(qiáng)的化合物組織分布更為廣泛，這是因?yàn)樵谏?pH下，堿性化合物可以與細(xì)胞膜磷脂表面的酸性基團(tuán)形成離子對(duì)而結(jié)合，從而增加其與組織細(xì)胞的親和力。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 利福平（ rifampicin）為利福霉素（ rifamycin）的甲基哌啶基亞胺次甲基衍生物，較利福霉素而言其表觀分布容積（ Vd）顯著增加，并且消除（ Cl）減緩，組織分布更多、作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)而療效更加顯著。而另一種衍生物利福布汀（ rifabutin）分子中，則引入了更強(qiáng)的堿性基團(tuán)，其表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于利福霉素與利福平。 劑型因素對(duì)體內(nèi)過程的影響： ?微球可在體內(nèi)特異性的分布，如大于 7～ 10 ?m的微球通常被肺的毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過方式截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡；小于 7 ?m時(shí)一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取。 ?納米?？山?jīng)靜脈注射，一般被 MPS攝取，主要分布于肝（ 60～ 90%）、脾（ 2%～ 10%）、肺（ 3%～ 10%），粒徑小于 50 nm的納米粒則易進(jìn)入骨髓。 ?…… 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 1 2 3 4 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過程間的關(guān)系 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性預(yù)測(cè)方法 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性 （ Drug Likeness）是指化合物與已知藥物的相似性。具有類藥性的化合物并不一定是藥物，但具成藥的可能性較大，這一類化合物稱為 類藥性分子 或 藥物類似物分子 。 類藥性代表了理想化藥物所具有的特點(diǎn)，是藥物所表現(xiàn)出來的理化性質(zhì)（如相對(duì)分子質(zhì)量、脂水分布系數(shù)、溶解度等）和結(jié)構(gòu)特征（如環(huán)結(jié)構(gòu)、可選轉(zhuǎn)鍵數(shù)目、氫鍵受體和給體數(shù)等）在體內(nèi)的綜合反映（包括口服生物利用度或血腦屏障滲透性等合理的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和毒性）。 因此，人們期待在合成或篩選化合物庫(kù)后盡快獲得關(guān)鍵的類藥性數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè) ADME特征、指導(dǎo)結(jié)構(gòu)修飾等，達(dá)到用于優(yōu)選化合物的目的。 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性估計(jì)測(cè)量的方法： ①簡(jiǎn)易定性方法，如 Lipinski五倍律（ The Lipinski“Rule of Five”） 、旋轉(zhuǎn)鍵法、極性表面積法等； ②計(jì)算機(jī)法，主要虛擬預(yù)測(cè)化合物性質(zhì)，目前預(yù)測(cè)模型仍在不斷改進(jìn)中； ③高通量法，一般指每天測(cè)量 50～ 1000個(gè)化合物。 logD和pKa等性質(zhì)可由計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)，其它性質(zhì)可實(shí)驗(yàn)測(cè)量。 類藥性及其測(cè)量方法 化合物的脂溶性主要由 logP與 logD描述。 logP為化合物油水分配系數(shù) P的對(duì)數(shù)值，指未解離的分子在油相與水相的分配平衡，從文獻(xiàn)中可查到許多化合物的 log P值（如 Hansch等的專著）。 LopP值與化合物的水溶性、透膜性、
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