drugdesign蔣學(xué)華、王凌四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥-wenkub.com
2025-07-12 18:27 本頁(yè)面
【正文】 在藥物研究開(kāi)發(fā)的早期就關(guān)注藥物的 ADME/T過(guò)程，產(chǎn)生和發(fā)展了基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)。均可分散在水中形成近似膠體溶液。 微囊化： 制備微囊與微球的過(guò)程稱為微型包囊術(shù)（ Microencapsulation）。獲得藥物滲透性的最佳和最可靠的方法是測(cè)定其絕對(duì)生物利用度，如絕對(duì)生物利用度大于 90%即可歸類為高滲透性。 Ⅳ 低 低 溶解和透膜都限制藥物吸收，難以形成藥品來(lái)提供穩(wěn)定的生物利用度。 相對(duì)于中性和酸性藥物而言，分子中增加堿性中心能夠增加分布容積。美托洛爾（ metoprolol）的對(duì)位甲氧乙基取代基是代謝的主要位置。應(yīng)用訓(xùn)練后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)CMC數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物的類藥性，其正確率為 90%，而預(yù)測(cè) ACD數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物類藥性的錯(cuò)誤率為 10%。 當(dāng)符合上述任意兩個(gè)或兩個(gè)以上條件時(shí)，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大（大于 90%）。當(dāng)只考慮分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時(shí)，用 32個(gè)結(jié)構(gòu)片段就可描述其中的半數(shù)藥物；當(dāng)考慮了原子類型、雜化作用和鍵級(jí)信息時(shí)，僅用 42個(gè)結(jié)構(gòu)片段就可以描述其中四分之一的藥物；這表明少數(shù)幾個(gè)結(jié)構(gòu)片段普遍存在于結(jié)構(gòu)具有多樣性的藥物分子結(jié)構(gòu)中。因此，在發(fā)現(xiàn)階段研究化合物膜透過(guò)性的合理方案是先采用 PAMPA高通量測(cè)定被動(dòng)擴(kuò)散能力，再對(duì)選中的化合物用 Caco2細(xì)胞研究透膜機(jī)制。 類藥性及其測(cè)量方法 ——親脂性 考慮到不同 pH條件下化合物的存在狀態(tài)不同，引入了 logD來(lái)描述所有存在形式的化合物在油相與水相的分配平衡。 logD和pKa等性質(zhì)可由計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)，其它性質(zhì)可實(shí)驗(yàn)測(cè)量。具有類藥性的化合物并不一定是藥物，但具成藥的可能性較大，這一類化合物稱為 類藥性分子 或 藥物類似物分子 。而另一種衍生物利福布?。?rifabutin）分子中，則引入了更強(qiáng)的堿性基團(tuán)，其表觀分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于利福霉素與利福平。 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 一般脂溶性較強(qiáng)的化合物更容易透過(guò)生物膜，更容易由血液循環(huán)分布到組織中。 細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)（ Paracellular Transport是指物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞間的緊密連接（ Tight Junction, TJ）中充滿水的小孔（直徑約 30～ 100nm）透過(guò)細(xì)胞單層膜的過(guò)程。 分子量適宜的情況下，水溶性強(qiáng) /極性強(qiáng)的分子可以很好地與生物膜的表面親水性環(huán)境接觸，但是難以透過(guò)膜內(nèi)部的疏水性環(huán)境；而脂溶性 /非極性的分子雖然可以順利地通過(guò)膜內(nèi)部的疏水性環(huán)境，但是由于難溶于水而難與膜表面的親水性環(huán)境接觸。 代謝 （ Metabolism, M），藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的 pH 或腸道菌叢的作用下，發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過(guò)程，此過(guò)程也被稱為 生物轉(zhuǎn)化 。 藥物設(shè)計(jì) 1 2 3 4 藥物性質(zhì)與其體內(nèi)過(guò)程間的關(guān)系 類藥性及其測(cè)量方法 類藥性預(yù)測(cè)方法 藥動(dòng)學(xué)優(yōu)化 構(gòu)動(dòng)關(guān)系 （ Structurepharmacokiics Relationship, SPR）與 構(gòu)效關(guān)系（ Structureactivity Relationship, SAR） 分別指藥物的藥動(dòng)學(xué)特征和藥物效應(yīng)與藥物結(jié)構(gòu)間的關(guān)系 。 ?…… 藥物設(shè)計(jì) 藥物設(shè)計(jì) 基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì) （ Properties Based Drug Design, PBDD）。能應(yīng)用于臨床，相對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，還相去甚遠(yuǎn)。 藥物傳輸系統(tǒng)（ drug delivery system,DDS） 是通過(guò)制劑技術(shù)影響藥物體內(nèi)過(guò)程，滿足臨床用藥要求的給藥形式。 理想的藥物 藥效－藥理毒理 藥動(dòng)－ ADME 新藥研究開(kāi)發(fā) 篩選 設(shè)計(jì) 利用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥理學(xué)及計(jì)算機(jī)的技術(shù)與方法，交叉滲透，形成的一門新興學(xué)
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