【正文】 生產(chǎn)工序 目前最終滅菌小容量注射劑工藝設(shè)計按工藝設(shè)備的不同形式可分為單機(jī)生產(chǎn)工藝和聯(lián)動機(jī)組生產(chǎn)工藝兩種。對于制劑實現(xiàn)自動化、連續(xù)化、聯(lián)動化的密閉化生產(chǎn)是防止交叉污染、人為污染的質(zhì)量保證措施，也是GMP設(shè)備實施的主要內(nèi)容。供水量應(yīng)滿足生產(chǎn)需要。對出現(xiàn)水質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，應(yīng)有處理措施及處理后水質(zhì)再監(jiān)測記錄或報告書。② 蒸餾水應(yīng)按照《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)至少每周進(jìn)行一次全項檢驗，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。去離子水至少沒2h監(jiān)測一次，③ 水質(zhì)監(jiān)測時，采樣點的位置應(yīng)合理。④ 蒸餾水、去離子水的制備間不得有霉斑，應(yīng)有有效的排水（或排氣）設(shè)施。注射用水制備① 注射用水的水源宜為純水。制備過程中應(yīng)對水質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測，其“酸堿度”、“氯化物”、“銨鹽”、“重金屬”等重點項目至少每2h監(jiān)測一次。對出現(xiàn)水質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，應(yīng)有處理措施及處理后水質(zhì)再監(jiān)測記錄或報告書。純水、注射用水的貯存和輸送① 貯罐和輸送管道的材質(zhì)應(yīng)無毒、耐腐蝕，宜用搪瓷玻璃、優(yōu)質(zhì)不銹鋼或其他適宜材料。貯罐、輸送管道不得有“死角”（不易清洗或不循環(huán)靜止角落）。④ 純水、注射用水使用前如需微孔濾膜過濾，應(yīng)注意濾膜的更換；過濾裝置的安裝和使用應(yīng)有檢查。 安瓿的清洗① 待洗安瓿保存的環(huán)境及狀態(tài)應(yīng)盡可能使對其污染的影響降至最低限度。③ 安瓿的清洗應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行清洗操作規(guī)程，其清洗方法應(yīng)能保證清洗質(zhì)量符合生產(chǎn)要求。④ 干燥、滅菌后的安瓿貯存和運(yùn)轉(zhuǎn)過程應(yīng)采取有效措施，防止再污染。⑤ 安瓿清洗室應(yīng)設(shè)置有效的排水、排氣設(shè)施，其排水口的處理應(yīng)與清洗室的潔凈級別相適應(yīng)。② 稱量應(yīng)嚴(yán)格按批生產(chǎn)指令進(jìn)行，并有經(jīng)他人復(fù)稱的記錄。③ 不同品種的原輔料稱量使用的盛取器具不得混用。④ 活性炭稱量應(yīng)在具有有效排塵設(shè)施的專用操作間內(nèi)進(jìn)行，并主意防止對環(huán)境的污染。② 配制室的清潔消毒操作規(guī)程應(yīng)能保證清潔效果符合生產(chǎn)和潔凈級別的要求，不應(yīng)存在引起污染或混藥的可能。④ 稀配液（或粗濾液）、精濾液的質(zhì)量應(yīng)有檢驗記錄。⑤ 配制藥液需使用惰性氣體保護(hù)時，使用的惰性氣體應(yīng)有檢驗合格報告書（單），并經(jīng)洗滌凈化處理。② 鈦濾器抗熱震性能好、強(qiáng)度大、重量輕、不易破碎，過濾阻力小，濾速大，在注射劑生產(chǎn)中是一種較好的粗濾材料。④ 不同種類濾膜適合不同的溶液，因此在使用前，應(yīng)進(jìn)行膜與藥物溶液的配伍實驗，證明確無相互作用，才能使用。② 灌裝操作間的溫、濕度應(yīng)有監(jiān)測記錄。④ 灌裝設(shè)備、容器及用具、工作服的清洗規(guī)程應(yīng)符合生產(chǎn)潔凈級別的要求，不應(yīng)存在引起污染或混藥的可能。工作服的材質(zhì)、服式及人員著裝應(yīng)滿足灌裝（封）的生產(chǎn)要求。⑦ 灌裝（封）操作應(yīng)有清場復(fù)查，其復(fù)查記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。⑩ 同一批藥液灌裝操作完畢后，其實際收得率應(yīng)與計算收得率進(jìn)行核對。 滅菌① 滅菌設(shè)備、生產(chǎn)操作、工藝管理應(yīng)能有效地防止未滅菌品與已滅菌品的混淆。滅菌操作前應(yīng)進(jìn)行清場復(fù)查，其復(fù)查記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。③ 滅菌設(shè)備的檢查、維修、驗證應(yīng)有記錄。④ 滅菌操作應(yīng)符合生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求。⑤ 灌裝后至滅菌完畢的操作時限應(yīng)有規(guī)定，以保證藥品的質(zhì)量。⑦ 滅菌后應(yīng)有檢漏試檢，其結(jié)果應(yīng)記錄。 燈檢① 燈檢室的設(shè)施、澄明度檢測儀的性能、操作人員的視力應(yīng)符合規(guī)定。③ 每批產(chǎn)品燈檢操作結(jié)束后應(yīng)徹底清場。④ 未燈檢品、燈檢合格品、燈檢不合格品應(yīng)有有效地防止混淆的存放措施，并有明顯標(biāo)志。② 待包裝品應(yīng)符合工藝要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對于采用全自動（或半自動）連續(xù)生產(chǎn)線的包裝操作，需要先行包裝的產(chǎn)品，包裝完畢待檢驗合格后方可入成品庫。④ 安瓿上需印字的產(chǎn)品，其字跡應(yīng)清晰、不易磨滅；品名、批號、規(guī)格等項目應(yīng)齊全。 其他① 具有有效期的藥品，其原料藥貯存期的規(guī)定應(yīng)合理，并能保證其制劑的有效期的確定。 鹽酸普魯卡因注射劑處方舉例鹽酸普魯卡因注射液【處方】鹽酸普魯卡因 g（主藥） 氯化鈉 g（滲透壓調(diào)節(jié)劑） 鹽酸（）適量（PH調(diào)節(jié)劑） 注射用水 加至1000ml（溶劑）【制法】取注射用水約800ml, 加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，~，加注射用水至全量攪勻，濾過，灌封于安瓿中，用流通蒸汽100℃ 30min滅菌。⑵ 本品為酯類藥物，極易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH值，~。⑶ 氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲，實驗表明還有增加溶液穩(wěn)定性的作用。 鹽酸普魯卡因注射劑生產(chǎn)工藝流程框圖最終滅菌小容量注射劑洗、烘、灌、封聯(lián)動機(jī)組工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意說明：GMP規(guī)定最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)環(huán)境分為三個區(qū)域：一般生產(chǎn)區(qū)、10萬級潔凈區(qū)、一萬級潔凈區(qū)一般生產(chǎn)區(qū)包括安瓿外清處理、半成品的滅菌檢漏、異物檢查、印包等；10萬級潔凈區(qū)包括物料稱量、濃配、質(zhì)檢、安瓿的洗烘、工作服的洗滌等；一萬級潔凈區(qū)包括稀配、灌封，且灌封機(jī)自帶局