【正文】 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 2/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 2 頁(yè) 共 24 頁(yè) 本工藝規(guī)程為 硫酸阿托品 注射液工藝規(guī)程。工藝規(guī)程是車(chē)間和公司各職能部門(mén)必須共同遵守的技術(shù)準(zhǔn)則，是組織和指導(dǎo)生產(chǎn)的主要依據(jù)。 本工藝規(guī)程自簽字批準(zhǔn)之 后第 7 個(gè)工作日 生效。 批準(zhǔn)文號(hào)： 1ml: 國(guó)藥準(zhǔn)字 H51022067； 1ml:5mg 國(guó)藥準(zhǔn)字 H51023079； 2ml:1mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H51023078。 批 量： 5～ 20 萬(wàn)支 2. 產(chǎn)品概述 . 產(chǎn)品歷史 我公司產(chǎn)品 硫酸阿托品 注射液 （ 1ml:； 1ml:5mg； 2ml:1mg）于 1981 年經(jīng)四川省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)生產(chǎn) 。 性狀 ： 本品為無(wú)色的澄明液體。對(duì)膽絞痛、腎絞痛的療效較差； 全身麻醉前給藥、嚴(yán)重盜汗和流涎癥； 迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致的竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心失常，也可用于繼發(fā)于竇房結(jié)功能低下而出現(xiàn)的室性異位節(jié)； 抗休克； 解救有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒。兒童皮下注射：每次 ～ mg/kg，每日 2～ 3 次。 抗心律失常成人靜脈注射 ～ 1 mg，按需可 1～ 2 小時(shí)一次，最大量為 2 mg。 . 貯藏 密閉保存。 . 周轉(zhuǎn)盤(pán)的清洗、滅菌 . 周轉(zhuǎn)盤(pán)的清洗、滅菌工藝環(huán)境要求： 萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。 . 理瓶周轉(zhuǎn)盤(pán)的清潔 首次使用前或每次使用后用純化水濕潤(rùn)的清潔毛巾將周轉(zhuǎn)盤(pán)內(nèi)外的可見(jiàn)異物擦拭干凈，然后用75%乙醇將內(nèi)外表面擦拭一遍，放置在移動(dòng)架子上推置理瓶間備用。 . 灌封周轉(zhuǎn)盤(pán)的清洗、滅菌 《周轉(zhuǎn)盤(pán)清洗、滅菌工序操作規(guī)程》洗滌灌封周轉(zhuǎn)盤(pán) ,然后至緩沖間，經(jīng)紫外燈照射 30 分鐘后進(jìn)入精洗間。 滅菌后的周轉(zhuǎn)盤(pán)在百級(jí)層流保護(hù)下放置在干熱滅菌后的 周轉(zhuǎn)盤(pán)傳遞箱 中，通過(guò)緩沖間（工器具）傳遞窗經(jīng)紫外燈照射 30 分鐘后進(jìn)入灌封間（一）。 . 理瓶 . 理瓶間工藝環(huán)境要求：十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。 . 操怍人員進(jìn)出理瓶間凈化程序：按《進(jìn)出十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)更衣管理規(guī)程》操作。在脫包間除去外包裝后用酒精擦拭安瓿內(nèi)包裝表面，并檢查外包裝、安瓿大小、破損情 況（少于 %）、外觀、清潔度；然后通過(guò)緩沖間（二）經(jīng)紫外燈照射 30 分鐘后進(jìn)入理瓶間。做到松緊適度，每盤(pán)數(shù)量基本一致， 1000 支 /盤(pán) (1ml) 、 800 支 /盤(pán) (2ml)左右。 . 理瓶結(jié)束后按《清場(chǎng)管理規(guī)程》進(jìn)行清場(chǎng)。室內(nèi)溫度 18℃ ～ 26℃，相對(duì)濕度 45%～ 65%，與一般區(qū)壓差 ≥ 10Pa。 . 洗瓶前檢查洗瓶機(jī)（一）清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡，確認(rèn)清潔符合要求。 . 開(kāi)啟壓縮空氣閥門(mén)，調(diào)節(jié)壓縮空氣壓力為 ～ 。 . 開(kāi)啟控制盤(pán)總電源開(kāi)關(guān)，設(shè)置滅菌隧道溫度 300℃， 滅菌時(shí)間為 5 分鐘 。 取洗瓶用注射用水 50ml，檢查其可見(jiàn)異物，合格后進(jìn)入正常生產(chǎn)。洗瓶過(guò)程中應(yīng)檢查水壓、氣壓、烘箱溫度、滅菌時(shí)間和可見(jiàn)異物，檢查頻次： 1 次／ 2 小時(shí)。 . 設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中，操作人員不得擅自離崗。超過(guò) 2 小時(shí)或離開(kāi)灌封機(jī)百級(jí)層流保護(hù)必須重新滅菌后才能使用。洗瓶機(jī)按《安瓿洗烘灌封聯(lián)動(dòng)機(jī)組清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作，清潔后的洗 瓶機(jī)有效期為 24 小時(shí)，超過(guò)有效期必須重新清洗才能使用。 . 配液（工藝環(huán)境要求：濃配十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)、稀配一萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)、精濾一萬(wàn)級(jí)無(wú)菌潔凈區(qū)（局部一百級(jí)）、室內(nèi)溫度 18℃ ～ 26℃，相對(duì)濕度 45%～ 65%，十萬(wàn)級(jí)與一般區(qū)壓差≥ 10P，萬(wàn)級(jí)與十萬(wàn)級(jí)區(qū)壓差≥ 5P） . 配液前的操作 . 配液前檢查工器具的清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡，確認(rèn)清潔符合要求。 . 配液前檢查配液系統(tǒng)（一）的清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡，確認(rèn)清潔符合要求。 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 7/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 7 頁(yè) 共 24 頁(yè) 配液系統(tǒng)：用管道連接的濃配罐、藥液泵、脫炭過(guò)濾器、 m 過(guò)濾器、稀配罐、藥液泵、 μ m 過(guò)濾器、高位槽、 m 過(guò)濾器。 . 濃配 . 濃配間工藝環(huán)境要求：十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。 . 操作人員進(jìn)出濃配間凈化程序：按《進(jìn)出十萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)更衣 管理規(guī)程》操作。 . 在稱(chēng)量間（一）準(zhǔn)確稱(chēng)量 硫酸阿托品 ， 原料需要折純時(shí)的計(jì)算公式： : 水分）（硫酸阿托品含量 批量（支）支）裝量（）硫酸阿托品標(biāo)準(zhǔn)含量（）硫酸阿托品投料量（ ?? ??? 1 /mlml/gg 稱(chēng)取處方量的 硫酸阿托品 投入配液罐內(nèi) ， 在 濃配罐內(nèi)先加入配制量 80%的注射用水 ； 啟動(dòng)攪拌電源，讓攪拌葉片按順時(shí)針旋轉(zhuǎn)攪拌， 加注射用水至全量攪 拌 10 分鐘；循環(huán) 10 分鐘， 用鹽酸（ 1mol/l）調(diào)整 PH 為 ～ ； 循環(huán)完成后按《配液工序操作規(guī)程》將藥液從濃配罐經(jīng) m 筒式過(guò)濾器（粗濾）進(jìn)入稀配罐， 啟動(dòng)攪拌電源， 進(jìn)入稀配罐前確認(rèn)稀配罐除藥液由濃配罐進(jìn)入的閥門(mén)開(kāi)啟外其余的閥門(mén)已經(jīng)關(guān)閉，用 壓縮空氣 將余液吹盡后關(guān)閉閥門(mén)（壓力控制在≤ ）。 . 稀配 . 稀配間工藝環(huán)境要求：萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。 . 操作人員進(jìn)出稀配間凈化程序：按《進(jìn)出萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)更衣管理規(guī)程》操作。 . 在整個(gè)稀配過(guò)程中應(yīng)對(duì) m 筒式過(guò)濾器的流速 、壓力（≤ ）進(jìn)行監(jiān)控， 發(fā)現(xiàn)過(guò)快或過(guò)慢時(shí)，應(yīng)對(duì)過(guò)濾系統(tǒng)進(jìn)行檢查 。 . 配液后的操作 . 工器具：配液結(jié)束后，工器具的清潔按《生產(chǎn)用工器具清潔操作規(guī)程》進(jìn)行清潔，清潔完后存放在規(guī)定的位置填寫(xiě)狀態(tài)標(biāo)示卡，清潔后的工器具使用期限為 24 小時(shí)，超過(guò) 24 小時(shí)必須重新清洗。配液系統(tǒng)的清潔按《小容量注射劑車(chē)間配液系統(tǒng)清洗滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》進(jìn)行清潔，清潔完后關(guān)閉所有閥門(mén)填寫(xiě)狀態(tài)標(biāo)示卡，清潔后的有效期為 24 小時(shí)，超過(guò)效期必須重新清洗。 . 操作人員進(jìn)出灌封間凈化程序：按《進(jìn)出無(wú)菌萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)更衣管理規(guī)程》操作。檢查緩沖瓶、針頭、灌注器、灌裝管道的清狀態(tài)標(biāo)示卡，確認(rèn)清潔符合要求，使用前將清潔合格的緩沖瓶、針頭、灌注器和灌裝管道經(jīng) 121℃， 30 分鐘濕熱滅菌，滅菌后在百級(jí)層流保護(hù)下放入已滅菌的密閉容器內(nèi)。 . 灌裝前先用經(jīng) m 濾芯過(guò)濾的注射用水沖洗已安裝的緩沖瓶 2 次，每次注射用水用量約為10 升，然后開(kāi)啟灌封機(jī)的藥液輸送開(kāi)關(guān)，讓注射用水經(jīng)分配器、管道、灌注器、針頭清洗，重復(fù)清洗 2 次，取最后一次清洗水檢查可見(jiàn)異物，合格后才能進(jìn)行下一步操作。 . 打開(kāi)高位槽底部閥門(mén)，藥液經(jīng) m 筒式過(guò)濾器（第 二 級(jí)除菌過(guò)濾）進(jìn)入緩沖瓶，放入緩沖瓶的藥液不能超過(guò) 5000 毫升（ 5 升），按《灌封工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作，取樣檢查藥液色澤、可見(jiàn)異物合格后，開(kāi)始試灌，調(diào)整并檢查裝量、封口、可見(jiàn)異物合格后，方可開(kāi)始正式灌封。將灌封好的半成品裝入已滅菌的周轉(zhuǎn)盤(pán)中碼放在小車(chē)上，每盤(pán)產(chǎn)品應(yīng)有半成品流動(dòng)卡，寫(xiě)清產(chǎn)品名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)、生產(chǎn)日期、盒號(hào)、操作人。 . 灌裝量應(yīng)控制在 ～ （ 1ml）、 ～ ml/支 （ 2ml） 。 . 滅菌檢漏 . 滅菌準(zhǔn)備間工藝環(huán)境要求：一萬(wàn)級(jí)無(wú)菌潔凈區(qū)。 滅菌檢漏設(shè)備環(huán)境要求：一般生產(chǎn)區(qū)。使用前先用純蒸汽對(duì)色水罐進(jìn)行 121℃， 30 分鐘的在 線蒸汽滅菌，滅菌后按 甲基藍(lán) 40g：純化水 2020 升的比例配制色水。 . 濕熱滅菌：按《水浴式安瓿檢漏滅菌柜標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》操作。 . 滅菌前核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量，按《滅菌檢漏工序操作規(guī)程》操作。 . 滅菌完畢后檢漏，檢漏的真空度 ～ 。戴上手套拉出內(nèi)車(chē)，取出滅菌物。 待包裝品 送 半成品 陰涼庫(kù) 存放。 . 滅菌結(jié)束后，仔細(xì)清除滅菌柜中遺漏的安瓿，滅菌柜的清潔按《水浴式安瓿滅菌檢漏柜清潔規(guī)程》操作，清潔后的滅菌柜使用期限為 24 小時(shí)，超過(guò)使用期限必須重新清潔。 . 燈檢 . 燈檢室環(huán)境工藝要求：一般生產(chǎn)區(qū)。澄明度檢測(cè)儀的照度應(yīng)為 1000LX 1500LX，每日使用前檢查一次。 . 將檢查合格品整齊排放于盤(pán)內(nèi)，放入標(biāo)識(shí)卡，需標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、日期、檢查人，置于架上待質(zhì)量抽查。 . 每批產(chǎn)品燈檢時(shí)，抽查人員應(yīng)按《可見(jiàn)異物檢查法》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抽查。如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò) 1 支（瓶），應(yīng)另取 20 支（瓶）同法檢查，均不得檢出。燈檢不合格品應(yīng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號(hào)、置于加蓋容器內(nèi)由專(zhuān)人破碎銷(xiāo)毀。 . 包裝規(guī)格：核對(duì)《批包裝指令》。 . 領(lǐng)取燈檢后的合格產(chǎn)品：核對(duì)其名稱(chēng)、規(guī)格、批號(hào)及數(shù)量。 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 11/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 11 頁(yè) 共 24 頁(yè) . 安瓿 印字 ：按 《噴碼 機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 》 進(jìn)行貼簽 或噴碼 。 小盒：按指定位置打印產(chǎn)品批號(hào)、有效期、生產(chǎn)日期，放 1 張說(shuō)明書(shū)。 . 包裝結(jié)束后應(yīng)準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)包材的領(lǐng)用數(shù)、實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)、損耗數(shù)。 . 寄庫(kù)：包裝結(jié)束后在成品庫(kù)辦理寄庫(kù)待檢。 . 異常情況處理 . 配液完成后 ， 硫酸阿托品 注射液 半成品含量超出內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍（內(nèi)控： %～ %） 時(shí)，必須 補(bǔ)加 硫酸阿托品 或注射用水， 計(jì)算 公式： 補(bǔ)加量 =硫酸阿托品 注射液規(guī)格（ mg）半成品體積（ ml）〔 標(biāo)準(zhǔn)含量 (100%)－半成品實(shí)測(cè)含量〕 注： 若補(bǔ)加 原料 為注射用水時(shí)補(bǔ)加 原料 含量為 0。 . 配液開(kāi)始 12 小時(shí)后的藥液， 由于無(wú)法在 12 小時(shí)內(nèi)滅菌不能繼續(xù)灌封 ， 剩余藥液計(jì)量后作銷(xiāo)毀處理 并記錄偏差。 6. 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量檢查項(xiàng)目 頻 次 標(biāo)準(zhǔn) 檢查人員 工藝衛(wèi)生 人員 一般生產(chǎn)區(qū) 潔凈生產(chǎn)區(qū) 按《潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)管理規(guī)程》規(guī)定定期監(jiān)測(cè) 進(jìn)入潔凈區(qū)的所有人員，總數(shù)不得超過(guò) 15 人。 半成品 檢驗(yàn) 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)目 一次 /批 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 QA、 QC 灌封 氣體終端過(guò)濾器起泡點(diǎn)壓力 灌封前 /批 m≥ 配液操作人員、 QA 藥液性狀色澤、可見(jiàn)異物 灌封前 /批 應(yīng)符合 硫酸阿托品 注射液 半成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 灌封操作人員、 QA 灌封后半成品裝量、可見(jiàn)異物 一次 /2 小時(shí) 裝量：不低于標(biāo)示裝量 符合注射劑可 見(jiàn)異物標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 13/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 13 頁(yè) 共 24 頁(yè) 質(zhì)量控制點(diǎn) 質(zhì)量檢查項(xiàng)目 頻 次 標(biāo)準(zhǔn) 檢查人員 半成品流動(dòng)卡（張 /盒） 隨時(shí) /批 每盒都有 1 張標(biāo)示卡并在線填寫(xiě)內(nèi)容，內(nèi)容：品名、批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期、盒號(hào)、灌封人、燈檢日期、燈檢人 灌封次品 隨時(shí) /批 灌封間當(dāng)場(chǎng)銷(xiāo)毀 藥液從配制開(kāi)始到滅菌開(kāi)始時(shí)限 一次 /批 藥液從配制開(kāi)始到滅菌開(kāi)始時(shí)間不超過(guò) 12 小時(shí) 滅菌檢漏 灌封開(kāi)始后的半成品滅菌時(shí)限 一次 /批 灌封開(kāi)始后的半成品應(yīng)在 4 小時(shí)內(nèi)開(kāi)始滅菌。 蒸汽壓力 ～ （滅菌柜內(nèi)腔壓力） 溫度 100℃ 時(shí)間 30 分鐘 成都第一藥物研究所有限公司 工藝規(guī)程 GY 文件編碼： GYXR037c 頁(yè) 碼： 16/24 復(fù) 印 號(hào)： / 題 目： 硫酸阿托品 注射液 工藝規(guī)程 第 16 頁(yè) 共 24 頁(yè) 包裝燈檢 外觀、可見(jiàn)異物 見(jiàn)《燈檢崗位 SOP》 數(shù)量、文字內(nèi)容、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期 見(jiàn)《 批包裝指令》和備案樣稿 9. 衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生 .