【正文】 終點 : – NYHA 分級改善 – 6分鐘行走距離至少增加 10 % –無病情惡化 –無死亡 次級終點 ? 病情惡化或死亡的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn) ? 6分鐘行走距離 ? NYHA 分級 ? Mahler 呼吸困難指數(shù) ? 血流動力學(xué) ? 生活質(zhì)量 全部 4條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備 ! ? 原發(fā)性肺高壓（ PPH） ? 肺動脈高壓（ PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高壓（ CTEPH）的選擇類型 ? 與膠原蛋白血管病有關(guān)的肺高壓（ PH） ? 與服用減肥藥有關(guān)的肺高壓（ PH） – 無手術(shù)條件的慢性血栓栓塞性肺高壓 (CTEPH) ? NYHA 分級 III or IV ? 6分鐘行走距離 50500 米 AIRStudy 入選標(biāo)準(zhǔn) 0%10%20%30%40%6 m i n w a l k 1 0 % i n c r e a s eN Y H A c l a s si m p r o v e m e n tc o m b i n e dc l i n i c a l e n d p o i n t i l o p r o st p l a ce b o* ** AIRStudy 初級終點 P = 0,032 P = 0,007 AIRStudy 6分鐘行走距離變化 402002040ba sel ine 4 weeks 8 weeks 12 weeksI l o p r o s tP l a c e b op m Mean diff.: 36 m PPH: 59 m NPPH:12 m AIR study Mahler 呼吸困難轉(zhuǎn)歸指數(shù) 00 , 511 , 52I l o p ro s tPl a ce b oAfter 12 weeks therapy p = (treatment effect) AIR 研究 歐洲生活質(zhì)量 (EuroQol)目測量表 4044485256b a s e l i n e 1 2 w e e ksI l o p ro s tPl a ce b op = (treatment effect) 0 , 7 50 , 50 , 2 500 , 2 50 , 50 , 7 5Pl a ce b oI l o p ro s t p reI l o p ro s t p o s t CO, L/min p vs baseline p vs baseline AIR 研究 治療 12周的血流動力學(xué)指標(biāo) 3 0 02 0 01 0 00100200Pl a ce b oI l o p ro s t p reI l o p ro s t p o s t AIR Study 12周血流動力學(xué)改變 PVR, dynes s cm5 p vs baseline p vs placebo p vs baseline AIR Study 嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件 Ilop r ost 安慰劑 心衰 (% ) 3 ( 3. 0) 8 ( 7. 8) 咳嗽增加 0 0 頭痛 0 0 潮紅 0 0 流感綜合癥 0 0 周圍水腫 (% ) 0 2 ( 2. 0) 惡心 (% ) 1 ( 1. 0) 1 ( 1. 0) 牙關(guān)緊閉 0 0 低血壓 (% ) 2 ( 2. 0) 1 ( 1. 0) 腹瀉 (% ) 1 ( 1. 0) 0 暈厥 (% ) 5 ( 4. 9)* 0 眩暈 0 0 AIR Study 結(jié)論 ? 對嚴(yán)重 PH有效 : 初級終點 : – 獲益 iloprost (p=) 次級終點 : – 改善 NYHA 分級 (p) – 改善行走距離 (36 m, p=) – 改善生活質(zhì)量 (p) – 改善血流動力學(xué) ? 安全性 – 無導(dǎo)管并發(fā)癥，無毒性（肝 /肺 /腎） – 耐受性好 霧化伊洛普利（ Iloprost）隨機研究證明 結(jié)論 ? 吸入 Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好的耐受性 ? 已被許多國家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動脈高壓 (PAH, CTEPH) ? 吸入 iloprost的缺點 : – 每天吸入 6 9 次 (每次 4 – 10 min) – 半衰期短 ? 未來發(fā)展方向 – 與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用 – 控釋劑型 (脂質(zhì)體 , 納米顆粒 ) 6分鐘步行距離是原發(fā)性肺動脈高壓病情嚴(yán)重程度的標(biāo)記物 ? 美國原發(fā)性肺動脈高壓研究小組 (NEJM 1996): 6分鐘步行距離、心功能和血流動力學(xué)與生存率相關(guān) ? Hoeper et al (NEJM 2022): 6分鐘步行距離和血流動力學(xué)相關(guān) ? Miyamoto et al (AJRCCM 2022): 6分鐘步行距離與生存率相關(guān) ? Sitbon et al. (JACC 2022): 對于使用靜脈注射前列環(huán)素的患者 6分鐘步行距離與生存率相關(guān) Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2022。 40:7808 ? 采用 NYHA心功能分級和 6分鐘步行距離進行性評估肺動脈高壓的嚴(yán)重程度，對于選擇理想的治療，確定增加劑量的時機或者是否進行聯(lián)合治療是至關(guān)重要的。 136: 515522 Ghofrani et al., JACC 2022 1 8 02 0 02 2 02 4 02 6 02 8 03 0 03 2 03 4 03 6 03 8 04 0 06 min walk distance (m)i nhaled i l oprost+ oral si l denafi ltre a tme n t in te r v a l1 8 + / 4 mon th sB as eli neIlo3 mo n .P re S i lS i l Ilo3 mo n .S i l Ilo6 mo n .+p=0 .002+p=0 .014+p=0 .002S i l Ilo9 12 mo n .iloprost 和 sildenafil聯(lián)合治療的長期作用 Ghofrani et al., JACC 2022 01234567891011121314patient countsBaseline Ilo 3 mon. PreSil SilIlo 3 mon. treatment interval 18+/4 mon. NYHA II NYHA III NYHA IV SilIlo 6 mon. SilIlo 912 mon. iloprost 和 sildenafil聯(lián)合治療的長期作用 分類和治療之間的關(guān)聯(lián) Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2022。受體 阻滯劑 其它 與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動脈高壓 長期氧療 慢性血栓栓塞引起的肺動脈高壓 近端阻塞 遠(yuǎn)端阻塞 血栓內(nèi)膜剝脫術(shù) 與肺動脈高壓相同？ 混合性 無建議 分類 治療 WHO肺動脈高壓治療指南 (Venice, 2022) 總結(jié)治療流程 對于 NYHA III 患者一線治療包括 ： –前列環(huán)素 : 吸入 iloprost, 或者皮下注射 treprostinil, 或者口服 beraprost,或者靜脈注射 前列環(huán)素 , 或者使用 –內(nèi)皮素受體拮抗劑 對于心功能 NYHA IV 患者 –病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素 (epoprostenol, iloprost) ， 因為世界范圍內(nèi)的經(jīng)驗證實使用它可以快速起效， 提高生存率 –病情穩(wěn)定的患者可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療 Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2022。142536 對于那些不適用于已經(jīng)證實的治療方法或者對這些治療無效的患者應(yīng)該考慮使用磷 酸二酯酶 5抑制劑 (PDE5) 前景 : 聯(lián)合應(yīng)用 Sildenafil + 吸入 Iloprost ? 曲線下面積表示肺血管阻力下降程度，聯(lián)合治療組比任一單獨用藥組，肺血管阻力下降明顯。聯(lián)合用藥期間未發(fā)生副反應(yīng) Ghofrani et al, Ann Intern Med 2022。 13 月 ?3個月之后 6分鐘步行距離增加 58 177。 提高到 177。 22: 330334 小結(jié) PH者可選用 CCBs ,證實有效 ,短期和長期臨床療效已證實 3. PGI2及類似物及內(nèi)皮素受體拮抗劑 ,能否阻止 PH的進展尚需進一步研究 PH有潛在治療作用 ,它對 PH影響的研究具有廣闊的臨床應(yīng)用前景 未來治療方向 出現(xiàn)下列任何一種情況應(yīng)立即終止試驗 : ① SBP下降 30%或低于 85mmHg ② HR超過 40%或大于 100次 /分 ③ HR60次 /分 并出現(xiàn)低血壓癥狀 ④ 出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心 等反應(yīng) ⑤ 肺動脈壓下降達到目標(biāo)值 ⑥ 血管擴張劑已用到最大劑量 ? 導(dǎo)管并發(fā)癥 – 敗血癥 – 不連續(xù)性 ? 全身副反應(yīng) – 下頜疼痛 , 下肢疼痛 , 頭痛 – 低血壓 – 通氣 /灌注失調(diào) ? 快速抗藥 每 24周增加劑量 ? 治療費用 靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問題 前列環(huán)素 / Iloprost 在肺動脈高壓中的藥理作用 強大的血管舒張作用 (IP受體 , cAMP, K+通道開放 , 內(nèi)皮素拮抗 ) 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集 ) 抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移） , 抗增生和抗纖維化作用 (cAMP依賴的抗增殖進程，減少纖維蛋白因子 ) 臨床證明對肺動脈高壓患者有益 ? 導(dǎo)管并發(fā)癥 – 敗血癥 – 不連續(xù)性 ? 全身副反應(yīng) – 下頜疼痛 , 下肢疼痛 , 頭痛