【正文】 平。43(12, Suppl. 1):S81S88. Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2022: 351。 43: 5S12S. 肺動(dòng)脈高壓 散發(fā) 家族性 與危險(xiǎn)因素相關(guān) 肺靜脈閉塞癥 和肺毛細(xì)血管瘤相關(guān) * 前列環(huán)素 , 內(nèi)皮素受體拮抗劑 磷酸二酯酶 5抑制劑 *使用時(shí)要十分小心 與左心疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓 左心疾病 左側(cè)血管疾病 ACEI, 223。 Summary AIR研究 在所有患者中主要終點(diǎn)是陽(yáng)性的 治療后 6分鐘步行距離改善非常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的療效一致 病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前列環(huán)素的心功能為 NYHA IV排除在外 (安慰劑 !) 對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和所有患者的作用 臨床效果和生活質(zhì)量均良好 內(nèi)皮素 (E T)受體拮抗劑 ： 內(nèi)皮素是內(nèi)源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引起 PH的原因 . 內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑 波生坦 (Bosentan,Tracleer)為非選擇性口服藥 .FDA批準(zhǔn)用于 PH治療 .但 FDA警告 ,Tracleer 可引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷 .改善 PH能力不如前列環(huán)素 . 服用方法 , 2次 /d. 2022年 Rubin報(bào)道 213例 PH 治療 16周后 6分鐘步行、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善 . 美國(guó)政府批準(zhǔn)上市 .目前推薦治療中度 PH. ETA受體拮抗 Sitaxsentan是口服、長(zhǎng)效強(qiáng)效劑 磷酸二酯酶（ PDE） 抑制劑 ： 西地那非（ Sildenafil， Viagra） 是一種強(qiáng)力的 PDE5選擇性抑制劑 .通過(guò)西地那非抑制 PDE5降解環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（ cGMP),提高肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中 cGMP濃度也增加 cAMP濃度使肺動(dòng)脈擴(kuò)張 . 西地那非吸收迅速 ,絕對(duì)生物利用度約 40%,半衰期約 4小時(shí) ,空服給予 25100mg,約 1小時(shí)內(nèi)達(dá)最大血漿濃度 . 不良反應(yīng) ,頭痛、面紅、消化不良、視覺(jué)異常、通常短而輕微 .由于西地那非同時(shí)有抑制 PDE6作用，可能造成不可逆的腎損害，是否長(zhǎng)期使用目前仍有爭(zhēng)議 西地那非的嚴(yán)格禁忌證 ： 低血壓（ 90/50mmHg） 和反復(fù)用硝酸酯類(lèi)或提供硝酸根的藥物 西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在給藥后 1小時(shí)，與藥物血漿峰值一致 .引起低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般 4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線(xiàn)） 西地那非和硝酸酯類(lèi)的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長(zhǎng)時(shí)間的血壓降低 .AHA and ACC推薦 24小時(shí)內(nèi)用過(guò)硝酸酯類(lèi)藥物者不宜用西地那非 一些試驗(yàn)證實(shí)西地那非對(duì) PPH的長(zhǎng)期療效 ,和吸入前列環(huán)素、 NO同時(shí)使用時(shí)可以增加它們的血流動(dòng)力學(xué)效果 . Lepore等觀(guān)察 該藥對(duì) 22列 PH 病人（ PAP 49?2mmHg） 可使 PVR和 PAP明顯下降， 效力與 NO相似 . 5 0 4 0 3 0 2 0 1 00PVR (% of baseline)0 30 60 90 0 30 60 90 1 2 0 1 5 0 1 8 0NOI l o p r o s tS i l d e n a f i l 5 0 . 0 m gI l o p r o s tT i m e ( m i n )n=8 吸入伊洛普利 (iloprost) 和 西地那非 (sildenafil)的協(xié)同作用 Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2022。161:487492 Sitbon et al. JACC 2022。抗增生和抗纖維化作用 目前臨床應(yīng)用的制劑： PGI2 是不穩(wěn)定化合物 ,半衰期在 37oC、 PH 下 3分鐘 .后開(kāi)發(fā)出 PGI2衍生物 ,包括 靜脈用 的依前列醇（ Epoprostenol商品名 Flolan）、 皮下注射 Treprostinil(曲前列環(huán)素 ）、 口服制劑 貝前列環(huán)素（ Beraprost）、 吸入制劑 伊洛前列環(huán)素（ Iloprost). 新的治療選擇 引入注射用前列環(huán)素以來(lái)的概況 新型的前列環(huán)素 – 吸入 Iloprost (Ventavis (R)), 在歐洲及澳洲已經(jīng)獲得許可，并且在世界各國(guó)進(jìn)行注冊(cè)許可 – 口服 Beraprost ， 在日本獲得許可 – 皮下注射 Treprostinil . (Remodulin (R))， 在美國(guó)獲得許可 磷酸二酯酶 5抑制劑 (PDE5) – 口服 Sildenafil, 目前尚未獲得許可 內(nèi)皮素 1 受體拮抗劑 – 口服 Bosentan (Tracleer(R)) 被美國(guó) 、歐洲以及世界上其他國(guó)家批準(zhǔn)使用 ? ? 依前列醇 （ Epoprostenol商品名 Flolan） ： 因半衰期短 （ 35分鐘 ） ， 需要持續(xù)靜脈泵入 ， 開(kāi)始劑量 2 4 ng/kg/min， 繼以 1 2ng/kg/min逐漸加量 ， 至臨床癥狀明顯改善或出現(xiàn)明顯副作用 .6個(gè)月后平均劑量可達(dá)20 40ng/kg/min, 有些病人需要?jiǎng)┝?00ng/kg/min,停止泵入 30分鐘作用全部消失 副作用 :面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心及靜脈注射的相關(guān)感染 ,敗血癥和血栓形成 在肺動(dòng)脈高壓中使用 靜脈注射前列環(huán)素的原理 ? 細(xì)胞機(jī)制 : 血管擴(kuò)張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減少 ET1的生成 ? 使用之后 NYHA 心功能分級(jí)、 6分鐘步行距離以及長(zhǎng)期生存率改善，證明有效 ? 但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。抑制血小板聚集作用 。 5年生存率為 24%。 淋巴結(jié)增大 /腫瘤 。 組織細(xì)胞增多癥 。 骨髓異常增殖癥 。肺血管疾病 廣東省人民醫(yī)院 廣東省心血管病研究所 孫家珍 前言 肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病，主要包括肺栓塞和各類(lèi)肺動(dòng)脈高壓 .由于發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生保健問(wèn)題 . 近年美國(guó)和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺栓塞和各類(lèi)肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南 . 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓在美國(guó)發(fā)病率大約為 12/百萬(wàn) ，按各類(lèi)型肺動(dòng)脈高壓計(jì)發(fā)病率超過(guò) 3050/百萬(wàn) . 目前 , 我國(guó)肺血管疾病的誤診率和漏診率高 ,如肺栓塞誤診率高達(dá) 70%,主要是診斷程序不清楚 ,且治療混亂 . 肺血管疾病包括 肺動(dòng)脈高壓 肺栓塞 深靜脈血栓 肺動(dòng)脈高壓診斷和治療 （一） 肺動(dòng)脈高壓定義 ?肺血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力 增加 ,致右室擴(kuò)張 ,引起心力衰竭及死亡 ?低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾 ?右心導(dǎo)管測(cè)量靜息肺動(dòng)脈壓力大于 25mmHg，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下大于 30mmHg 肺動(dòng)脈高壓的分類(lèi) 2022年 WHO（ 威尼斯召開(kāi)）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi) 科治療指南，很多概念發(fā)生了變化 .分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn) 行了部分修訂 ,停止 使用繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱(chēng) （家族性肺動(dòng)脈高壓， FPAH） 2022年 WHO（ 威尼斯召開(kāi)）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南 : [1]特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 (idiopathic pulmonary artery hypertension， IPAH) [2]家族性肺動(dòng)脈高壓 (FPAH) [3]相關(guān)因素所致： 膠原性血管病 BMPRII； 分流性先心；門(mén)靜脈高壓 。 HIV感染；藥物 /毒性物質(zhì)（食欲抑制劑； BMPRII） 其他： I型糖原過(guò)多癥；高 雪氏病；甲狀腺疾??； 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；血紅蛋白病 。脾切除 [4]新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓 [5]因肺靜脈和 /或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓： 肺靜脈閉塞?。环蚊?xì)血管瘤 : 主要累及左房或左室的心臟病 二尖瓣或主動(dòng)脈瓣疾病 : 慢性阻塞性肺疾病 間質(zhì)性肺疾病 睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜合征 慢性高原病 新生兒肺病 肺泡 毛細(xì)血管發(fā)育不良 /或栓塞性肺動(dòng)脈高壓 : 血栓栓塞近端 /遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈梗阻 : 肺栓塞 (血栓 ,腫瘤 ,蟲(chóng)卵和 /或寄生蟲(chóng) , 外源性物質(zhì) ) 原位血栓形成 : 類(lèi)肉瘤樣病 。 纖維素性縱隔炎 。 淋巴管瘤病 2022年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白 Ⅱ 型受體 （ bone morphogeic protein receptor Ⅱ ，BMPR Ⅱ ),目前證實(shí) BMPR2基因突變是大部分家族性肺動(dòng)脈高壓和部分特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重要病因 . 另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動(dòng)脈高壓及肺靜脈閉塞性肺動(dòng)脈高壓也發(fā)現(xiàn) BMPR2基因突變 . 遺傳學(xué)研究證實(shí) ,不到 20%的 BMPR2攜帶者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀 .這也表明其他遺傳因素及環(huán)境因素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病也起到重要作用 肺循環(huán)高壓的病理生理 遺傳學(xué)因素 炎癥 過(guò)度循環(huán)的剪切應(yīng)力 (原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 ) (膠原血管炎 ) (分流、心衰） 阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓） （ COPD） 血管內(nèi)皮細(xì)胞的