【正文】 A:可望成為治療肺動脈高壓的新 型藥物 其他藥物治療的評價 (4) 鎂離子 : 有抑制鈣離子內(nèi)流作用 。有促進 NO合成 。增加前列環(huán)素釋放 . 硫酸鎂可降低新生兒肺動脈高 壓 . 鉀通道開放藥 :激活細胞膜上鉀通道 ,使 平滑肌細胞膜超極化 ,肺血管舒張 . 新型鉀通道開放藥 ,吡哪地爾 (Pinacidil)尼可地爾 (Nicorandil). 可望降低肺動脈壓 ,防止血管重構(gòu) ACCP治療建議強度、證據(jù)等級與獲益 A=強烈建議 (肯定 ) B=中度建議 (中等 ) C=輕度建議 (小 /弱 ) D=拒絕建議 (無 ) I=無建議可能性 (有爭議 ) E/A=僅根據(jù)專家觀點強烈建議 E/B=僅根據(jù)專家觀點中度建議 E/C=僅根據(jù)專家觀點輕度建議 E/D=僅根據(jù)專家觀點拒絕建議 Ｌ－精氨酸在合成酶的作用下生成 ＮＯ ． ＮＯ 激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)磷酸鳥苷 （ｃＧＭＰ）濃度增加擴張血管． 肺動脈高壓內(nèi)皮產(chǎn)生 ＮＯ 減少，吸入 ＮＯ 起到替代作用． ＮＯ 有很強的脂溶性，通過肺泡進人肺毛細血管與 Hb結(jié)合后滅活，在肺循環(huán)發(fā)揮作用，不影響體循環(huán)血壓，具有選則性擴張肺血管作用． 研究顯示 可提高半數(shù)患者的 ＰａＯ ２ 或／和 降低 ＰＶＲ NO吸入方法： 需要特殊的監(jiān)測裝臵 .吸入常用劑量10ppm20ppm. 據(jù)報道 ,吸入 ＮＯ 可治療 COPD、 先心病、 ARDS、 心臟手術(shù)時心肺分流術(shù)引起的肺動脈高壓及新生兒持續(xù)性肺動脈高壓 .目前新生兒應(yīng)用最多 . 注意問題：１ .延長出血時間 ２ .有一定的負性肌力作用 ３ .可能形成有害的毒性代謝物，如過 氧化氮 、ＮＯ ２ 、高鐵血紅蛋白 報道 2022年 Hoeper研究 吸入 NO急性作用 ,對 35例 PPH 吸入 40ppm,結(jié)果 PA?、 PVR??、 Co?. PerezPerate 報告 1例 32歲 PPH， 長期吸入 NO效果 .20天后 ,呼吸困難緩解，水腫消退，血氧飽合度上升，未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng) . 高興林 等 .1998年報道 ,NO吸入治療 10例急性呼吸窘迫綜合征的臨床觀察 .吸入 NO 35ppm,40分鐘后PAPm、 PVR明顯下降 ,CO、 CI、 BP無明顯變化，PaO SaO DO2（ 氧運輸）、 明顯升高 ,Qs/Qc（ 肺內(nèi)分流）、 P(Aa)O2明顯下降 鈣離子拮抗劑治療原發(fā)性肺動脈高壓報道 ? Rich等報道 17例 PPH,治療組 5年生存率 94%,不適宜用藥病人為 36%. ? 常用藥物包括長效硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平 .有效劑量大 ,如硝苯地平 270mg/d,地爾硫卓 720mg/d,氨氯地平 30mg/d. ? 注意事項 : ,可能心功能急劇下降 ,病人過早死亡 ,故合并右心衰(RAP20mmHg,CO)慎用 CCB. 流動力學(xué)監(jiān)測 . COPD的肺動脈高壓療效不確切、繼發(fā)性卵園孔開放 RL分流、常導(dǎo)至通氣/血流比例失調(diào) . 前列腺素 (prostaglandin,PG) 由一個五圓環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的 20碳不飽合脂肪酸 .按五圓環(huán)結(jié)構(gòu)不同 ,PG分為 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、H、 I等型，各型又有多種亞型，較復(fù)雜 . PGI2結(jié)構(gòu)特殊性 ,不被肺 15羥 前列腺素脫氫酶 (15OHPGDH)降解 ,PGE、 PGF通過肺循環(huán)后， 90%被降解 .后期研究 PGE也有擴肺血管作用 . 報道 ： Barst R J et al. 81例 PPH ， 依前列醇治療 12周后， 6分鐘步行由 315米增至 362米，對照組由 270米降至 204米，PVR治療組下降 21%，對照組增加 9%， 12 周治療組無死亡病例，對照組死亡 8例 McLaughlin V et al. 27例 PPH 觀察平均 ,PVR下降 53%,PAP下降 20% Shapiro S M et al. 依前列醇治療后 3年生存率，分別為 80%、 76%、 49% Badesch D et al. 111例硬皮病的 PH,依前列醇治療 12周后 6分鐘步行由 270米增至 316米，對照組由 240米降至 192米 , PVR下降 ,PAP下降 . Flolan評價 ： 1. 急性試驗 PAP↓6 45%（ %） ,PVR↓23 58% （ 40%）， CO ↑8 98%（ 40%） BP↓ 輕度 2. 1995年 FDA認定，持續(xù)給藥 12周后 80%病例 可改善 3. 國外已將 PGI2用于臨床，是目前治療重度 PH 最理想的擴血管藥，可增加 CO、 PVR ↓ ， 提 高運動耐量，明顯改善預(yù)后，給更多時間和 機會行肺 /心肺移植 4. 藥物昂貴，治療方法復(fù)雜，仍在部分發(fā)達國 家應(yīng)用 5. 其機制除擴肺動脈、抗血小板聚集外，還可 以改善肺動脈重構(gòu)、抗炎等 Treprostinil(曲 前列環(huán)素） 半衰期 45分鐘 （長達 3小時），常溫下性質(zhì)穩(wěn)定 . 給藥方式是微量泵皮下埋臵 . Simonneau報告 470例 PH病人 ,治療 12周后 6分鐘 步行增加 1051米 ,體征和癥狀、呼吸困難等級 評分及部分血流動力學(xué)指標獲顯著改善 . 最大副作用注射部位局部疼痛 . 推薦用于中度 PH. 貝前列環(huán)素 (berapost) 唯一口服的前列環(huán)素類似物 .半衰期 1小時 （ 3540分鐘） .口服 30 min后血濃度達高峰 . Nagaya N 報告 24列 PPH， 80?g 每日 3次 .治療組 3年生存率分別為 96%、 86%、 76%， 常規(guī)組分別為 77%、 47%、 44% Vizza等對 13列 PH病人治療，初始劑量 1 ?g /kg/d， 每日 34次逐漸增加 2 ?g /kg/定、運動耐力、血流動力學(xué)指標均有改善 推薦用于輕到中度 PH 前列腺素 E1(postaglandin E1,PGE1， 前列地爾 ) 1957年 PGE1分離與提純 ,作為一種血管擴張藥 ,動物實驗和臨床應(yīng)用證明 PGE1肺循環(huán)有高度選擇性 ,有希望成為治療肺動脈高壓的藥物之一 . 擴血管機理未明 ,可能是激活腺苷酸環(huán)化酶 ,增加細胞內(nèi) cAMP的含量以及調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外鈣離子的轉(zhuǎn)運直接擴張血管平滑肌 . PGE1對心血管作用 : 降低 PVR(小劑量 20ng/kg/min)及 PAP,中、小 劑量（ 40 ng/kg/min)對心律和血壓無影響 ,因 PGE1肺循環(huán)后 60%90%被代謝 . 有提高心肌收縮力、增加冠脈流量和腎血流 . 其他 ,抑制氣管平滑肌收縮、抑制炎性介質(zhì)釋放、 抑制血小板聚集 . PGE1半衰期 510分鐘 ,2030分鐘后血濃度穩(wěn)定產(chǎn) 生明顯療效 . 不良反應(yīng)與劑量正相關(guān) , 20ng/kg/min有面紅、 發(fā)熱、惡心、嘔吐、腸痙攣、腹瀉、視力模糊、 皮疹， 40 ng/kg/min可出現(xiàn)室上性心動過速 . 前列地爾對心血管作用的研究 ： 1. 先心病合并肺動脈高壓：術(shù)前降肺動脈壓 有一定效果，但報告少，術(shù)后如何使用尚 待深入研究 2. 被動性 PH： 治療 MS， PVP升高 ,引起反應(yīng)性肺 血管收縮；也有相反的報道 3. PPH： 個案報道減少 PPH的 PVR下降 。也有相 反的報道 ,尚待深入研究 4. COPD： 治療能使 PaO2進一步降低和 BP下降， 限制使用 目前 ,我院有前列腺素 E1(PGE1) 凱時 (前列地爾 .北京泰德制藥有限公司 ) 用法 :成人一日一次 ,12ml( 510μg ) 加 10 ml 生理鹽水 (或 5%葡萄糖 )靜脈注射 .小兒先天心用藥 ,輸注速度 5ng/kg/過 120 μg的報道 保達新 (珠海許瓦茲制藥有限公司公司 ) 用法 :40 μg 溶于 50250ml生理鹽水中靜滴 ,2小時 ,每日 2次或 60 μg 溶于 50 250ml生理鹽水中靜滴 ,3小時 ,每日 1次 . 適應(yīng)證 :慢性動脈閉塞癥、抑制血栓形成 PGI2和 PGE1藥理作用的異同： 相同點： 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、半衰期短、口服無生物活性、 強大擴血管作用、均需持續(xù)靜脈輸注、 抑制血小板集聚、輕度正性肌力作用、 細胞保護作用 不同點： PGE1主要在肺內(nèi)代謝，擴體循環(huán)血管的作用 大于肺循環(huán)血管， PGI2與 PGE1相反； PGE1對缺氧性肺血管收縮無作用； PGE1抑制血小板集聚作用弱 PGI2與 PGE1治療肺動脈高壓對比 : 2. PGI2不僅能降低肺動脈高壓的肺血管阻力 , 也能使正常人肺血管阻力下降 ,而 PGE1使正 常人肺血管阻力降低、不變或升高 3. PGI2激活血小板的程度輕 ,血小板功能恢復(fù) 快 ,引起出血并發(fā)癥的危險低 4. PGI2治療各類肺動脈高壓 ,使肺血管阻力下降 ,心輸出量增加，輸氧能力提高，主要通過擴肺血管發(fā)揮作用，而 PGE1主要通過擴全身血管發(fā)揮作用，易引起低血壓加重病情 5. PGI2半衰期 12分鐘 ,一旦發(fā)生不良反應(yīng) ,停藥后可恢復(fù) . PGE1停藥后 20分鐘血液中仍有 34%的藥物發(fā)揮作用 6. PGI2的耐受性明顯優(yōu)于 PGE1 血管擴張試驗 1992年 Rich等用口服 硝苯地平 20mg(地爾硫卓60mg/h), 至發(fā)生敏感反應(yīng) (肺動脈平均壓和肺血管阻力下降 20%) 1993年 Groves等用 依前列醇 靜脈輸入， 1ng/kg/min， 515分增加 12ng/kg/min， 最大劑量不超過 12ng/kg/min Sitbon 量達到 10ng/kg/min 1998年 Sitbon等用面罩吸入 一氧化氮 進行 血管擴張試驗 ,吸入 10ppm.（ 比 CCB試驗更安全 ） Shrader等用靜脈給于 腺苷 ,50ng/kg/min, 每 2分增加 50/kg/min最大劑量達到 500/kg/min. （ 降低體循環(huán)血管阻力導(dǎo)致低血壓） 目前血管擴張試驗公認的理想藥物為依前 列醇或一氧化氮 .試驗過程中每 1015分鐘監(jiān)測 一次血流動力學(xué)指標 .