【正文】 調(diào)查若清潔驗(yàn)證的最后測(cè)試結(jié)果證明驗(yàn)證未達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)而失敗的話，則應(yīng)對(duì)驗(yàn)證過(guò)程進(jìn)行全面的調(diào)查，以查清造成失敗的真正原因，然后根據(jù)失敗的性質(zhì)采取相應(yīng)的措施。對(duì)于與驗(yàn)證有關(guān)的失敗(諸如清潔過(guò)程未按規(guī)定的清潔程序進(jìn)行)或無(wú)明確原因的失敗(如沒(méi)有明顯理由)，則必須重新進(jìn)行連續(xù)3 次的試驗(yàn)。五、清潔程序的制訂要進(jìn)行清潔驗(yàn)證，首先必須對(duì)有關(guān)設(shè)備制訂相應(yīng)的清潔程序，然后根據(jù)此程序進(jìn)行設(shè)備的清潔，再通過(guò)取樣和測(cè)試分析對(duì)此程序加以驗(yàn)證，或根據(jù)已有的清潔SOP 作驗(yàn)證。1．清潔周期的確定生產(chǎn)部門(mén)根據(jù)生產(chǎn)的需要，制訂設(shè)備使用結(jié)束和清潔的周期。在進(jìn)行設(shè)備清潔驗(yàn)證的過(guò)程中也應(yīng)按此周期實(shí)施清潔工作，且在清潔驗(yàn)證通過(guò)后，正常生產(chǎn)過(guò)程中的設(shè)備清潔周期應(yīng)不大于此時(shí)間。所謂專(zhuān)用設(shè)備即指那些用于生產(chǎn)同一類(lèi)產(chǎn)品的設(shè)備；而非專(zhuān)用設(shè)備則指那些用于制造若干不同產(chǎn)品的設(shè)備。3．清潔劑的選擇設(shè)備清潔程序中選擇合適的清潔劑是尤為重要的，一般而言主要根據(jù)清潔劑本身不同的化學(xué)性質(zhì)、去污能力、實(shí)驗(yàn)室的評(píng)估以及以往設(shè)備清潔的經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定清潔劑的類(lèi)型。5．清潔參數(shù)的確定清潔程序中必須對(duì)整個(gè)清潔過(guò)程中設(shè)備的拆裝操作有詳細(xì)的描述；清潔過(guò)程中的技術(shù)參數(shù)應(yīng)盡可能使有關(guān)手工清潔的各項(xiàng)變量標(biāo)準(zhǔn)化，而這些技術(shù)參數(shù)的確定應(yīng)盡可能便于測(cè)量控制和記錄。根據(jù)設(shè)備的不同，清潔操作的順序、方法和要求也不盡相同。6．設(shè)備的干燥和貯存清潔結(jié)束后應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行干燥以防止微生物的生長(zhǎng)。清潔干燥后設(shè)備的貯存方法須能防止污染，須明確貯存時(shí)間和貯存條件(例如貯存室的潔凈度和溫度、濕度要求等)。檢查的內(nèi)容包括：①設(shè)備內(nèi)、外表面清潔情況的判定，尤其應(yīng)仔細(xì)檢查那些關(guān)鍵部位和難以清潔的部位； ②清潔記錄是否及時(shí)、完整、清晰和規(guī)范；③清潔后的設(shè)備是否有“已清潔”的狀態(tài)牌。若在檢查中發(fā)現(xiàn)清潔沒(méi)有達(dá)到要求，則應(yīng)重新對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔。一份完整的清潔驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)包括驗(yàn)證方案、清潔程序、設(shè)備一覽表、清潔參數(shù)、分析測(cè)試數(shù)據(jù)、驗(yàn)證總結(jié)等內(nèi)容。若提交的驗(yàn)證報(bào)告符合規(guī)定的要求，則應(yīng)簽署驗(yàn)證合格報(bào)告以正式批準(zhǔn)該清潔驗(yàn)證項(xiàng)目的通過(guò)。第二章 清潔驗(yàn)證第一節(jié) 概 要在藥品生產(chǎn)的每道工序完成后，對(duì)制藥設(shè)備進(jìn)行清洗是防止藥品污染和交叉污染的必要手段。微生物在適當(dāng)?shù)臏貪穸认乱詺埩粑镏械挠袡C(jī)物為營(yíng)養(yǎng)可大量繁殖，產(chǎn)生各種代謝物，從而大大增加殘留物的復(fù)雜性和危害程度。因此，必須通過(guò)清洗將這些污染源從藥品生產(chǎn)的循環(huán)中除去。在制藥工業(yè)中，清潔的概念就是指設(shè)備中各種殘留物（包括微生物及其代謝產(chǎn)物）的總量低至不影響下批產(chǎn)品的規(guī)定的療效、質(zhì)量和安全性的狀態(tài)。由于有效的清洗除去了微生物繁殖需要的有機(jī)物，創(chuàng)造了不利于微生物繁殖的客觀條件，便于將設(shè)備中的微生物污染控制在一定水平。對(duì)于確定的設(shè)備和產(chǎn)品，清潔效果取決于清洗的方法。設(shè)備的清洗必須按照清潔規(guī)程進(jìn)行。清潔驗(yàn)證就是通過(guò)科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，以證明按規(guī)定方法清潔后的設(shè)備，能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證的方法學(xué)是保證驗(yàn)證結(jié)論完整可靠的關(guān)鍵。1．開(kāi)發(fā)階段根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)、設(shè)備特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等因素?cái)M定清潔方法并制定清潔規(guī)程，對(duì)清潔人員進(jìn)行操作培訓(xùn)。在驗(yàn)證開(kāi)始前需對(duì)有關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。如驗(yàn)證的結(jié)果表明清潔程序無(wú)法確保設(shè)備清潔達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，則需查找原因、修改程序并重新驗(yàn)證，直至結(jié)果合格。第二節(jié) 清潔方法的制訂一、清潔方式工藝設(shè)備的清潔，通常可分為手工清潔方式和自動(dòng)清潔方式，或兩者的結(jié)合。常用的清潔工具一般有能?chē)姙⑶鍧崉┖土芟此膰姌專(zhuān)⒆印⒛猃埱鍧崏K等。自動(dòng)清潔方式的特點(diǎn)是由自動(dòng)化的專(zhuān)門(mén)設(shè)備按一定的程序自動(dòng)完成整個(gè)清潔過(guò)程的方式。這兩種主要的清潔方式在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用很廣，清潔方式的選擇應(yīng)當(dāng)全面考慮設(shè)備的材料、結(jié)構(gòu)、產(chǎn)品的性質(zhì)、設(shè)備的用途及清潔方法能達(dá)到的效果等各個(gè)方面。大容量注射劑的配制系統(tǒng)多采用這種方式。大容量注射劑的灌裝機(jī)、小容量注射劑的灌裝機(jī)、膠囊填充機(jī)及制粒機(jī)、壓片機(jī)等一般都可采用采用人工清洗方式。這是進(jìn)行清潔驗(yàn)證的前提。 ① 清潔開(kāi)始前對(duì)設(shè)備必要的拆卸要求和清潔完成后的裝配要求。③ 清潔溶液的濃度和數(shù)量。⑤ 清潔溶液接觸設(shè)備表面的時(shí)間、溫度、流速等關(guān)鍵參數(shù)。⑦ 生產(chǎn)結(jié)束至開(kāi)始清潔的最長(zhǎng)時(shí)間。⑨ 已清潔設(shè)備用于下次生產(chǎn)前的最長(zhǎng)存放時(shí)間。大多數(shù)設(shè)備，如大容量注射劑的灌裝機(jī)、一步制粒機(jī)等在清潔前需要預(yù)先拆卸到一定程度，小針的灌裝機(jī)則幾乎可以說(shuō)是完全拆卸。2．預(yù)洗/檢查預(yù)洗的目的是除去大量的(可見(jiàn)的)殘余產(chǎn)品或原料，為此后的清潔創(chuàng)造一個(gè)基本一致的起始條件。預(yù)洗的作用是確立一個(gè)相對(duì)一致的起始點(diǎn)，以提高隨后各步操作的重現(xiàn)性。使用水管或手持高壓噴槍以新鮮的流水沖洗設(shè)備以除去殘留物。這種方法在實(shí)施時(shí)并不十分理想。比較簡(jiǎn)單而切合實(shí)際的方法是讓操作者檢查是否還有可見(jiàn)的殘留物，讓他們持續(xù)噴淋設(shè)備直至可見(jiàn)殘留物消失，以此作為預(yù)洗的終點(diǎn)。例如，可在規(guī)程中作出這樣的規(guī)定：用熱的飲用水持續(xù)噴淋機(jī)器的所有表面，使所有可見(jiàn)的殘留顆粒消失。3．清洗此步的目的用清潔劑以一定的程序(如固定的方法、清洗時(shí)間等)除去設(shè)備上看不到的產(chǎn)品。在預(yù)洗后， 下一步即對(duì)設(shè)備或部件進(jìn)行實(shí)際的清洗。為獲得穩(wěn)定的結(jié)果，減小偏差的發(fā)生，必須明確規(guī)定清潔劑的名稱(chēng)、規(guī)格和使用的濃度以及配制該清潔溶液的方法。從本質(zhì)上看，這一步的清潔是溶劑對(duì)殘留物的溶解過(guò)程，而溶解往往隨溫度的升高而加快，因此，溫度是這一過(guò)程的重要的參數(shù)，必須規(guī)定溫度控制的范圍、測(cè)量及控制溫的方法。在這種情形下兩步清洗之間可加入淋洗操作。4．淋洗用水以固定的方法和固定的淋洗時(shí)間淋洗設(shè)備表面，以除去設(shè)備上看不到清潔劑是本操作的目的。本步驟用水對(duì)其進(jìn)行充分的淋洗使殘留物的濃度降至預(yù)定限度以下，以不造成新的潛在的污染。在淋洗階段，GMP 對(duì)水質(zhì)有明確的要求。當(dāng)然淋洗最初階段，可以使用質(zhì)量較低的水如飲用水。從確保淋洗效果出發(fā)，應(yīng)盡可能避免人工法對(duì)不同水質(zhì)的切換——由操作者根據(jù)淋洗步驟選擇水質(zhì)的方式。當(dāng)然，較高的溫度有助于殘留水的揮發(fā)，并兼有一定的消毒作用。除去設(shè)備表面的殘留水分可防止微生物生長(zhǎng)，由于水膜有可能掩蓋殘留物，一定程度上有礙檢查。但對(duì)于經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的清潔程序，如果設(shè)備淋洗后要進(jìn)行滅菌處理，或是采用高溫、無(wú)菌的注射用水淋洗后并保持密閉的設(shè)備則不一定要進(jìn)行干燥處理。進(jìn)行目檢可在發(fā)生意外時(shí)，仍能及時(shí)發(fā)現(xiàn)而采取補(bǔ)救措施，而不危及下批產(chǎn)品。如發(fā)現(xiàn)殘余物，向工段長(zhǎng)匯報(bào)以采取糾偏措施。8．裝配應(yīng)規(guī)定將被拆卸部件重新裝配的各步操作，附以圖表和示意圖以利于操作者理解。三、清潔劑的選擇清潔劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，且本身易被清除。隨著環(huán)境保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，還應(yīng)要求清潔劑對(duì)環(huán)境盡量無(wú)害或可被無(wú)害化處理。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。因此不宜提倡采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物污染不加控制、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組成。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡(jiǎn)單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。第三節(jié) 清潔驗(yàn)證方案的準(zhǔn)備參照物質(zhì)或最難清潔物質(zhì)、最難清潔部位和取樣部位，如何制訂驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)即最大允許殘留清潔驗(yàn)證方案必須符合一般驗(yàn)證方案的共性要求。一、參照物質(zhì)與最難清潔物質(zhì)一般藥品都由活性成分和輔料組成。所有這些物質(zhì)的殘留物都是必須除去的。在一定的意義上，清潔的過(guò)程是個(gè)溶解的過(guò)程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。因此活性成分的殘留限度必須作為驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)之一。以復(fù)方18 氨基酸注射液為例，它有18 種氨基酸，均為活性成分。這樣一來(lái)，清潔驗(yàn)證就找到了殘留的“參照物”而用不著為其他易溶組分操心。除手工擦洗主要依靠機(jī)械摩擦力將附著在設(shè)備表面的殘留物除去外，常規(guī)的清洗過(guò)程可從清洗液對(duì)殘留物的作用角度大致分為溶解、乳化和化學(xué)反應(yīng)等不同的機(jī)制。在此以使用最普遍的清洗機(jī)制——溶解為例詳細(xì)進(jìn)行討論。微觀上看溶解的速度取決于單位時(shí)間內(nèi)由溶質(zhì)表面進(jìn)入溶液的溶質(zhì)分子數(shù)與從溶液中回到溶質(zhì)表面的分子之差。溶解過(guò)程中從溶質(zhì)表面很快形成一薄層飽和溶液，飽和溶液中的溶質(zhì)分子不斷向溶液深處擴(kuò)散，形成從溶質(zhì)表面到溶液深處的一個(gè)遞減的濃度梯度。因此可以觀察到即使是溶解度很大的物質(zhì)，如蔗糖的塊狀結(jié)晶(俗稱(chēng)冰糖)在無(wú)攪拌的靜止?fàn)顟B(tài)下的溶解速度是非常緩慢的。在清洗過(guò)程中，必須使清潔劑在運(yùn)動(dòng)中與殘留物接觸。相對(duì)垂直的運(yùn)動(dòng)可將已溶解的物質(zhì)迅速帶離溶質(zhì)表面，而水平方向的相對(duì)運(yùn)動(dòng)根據(jù)流體力學(xué)的基本原理，可分為層流和湍流兩類(lèi)情況(圖3－2)。此時(shí)流體的速度在管道軸心處的速度最大，自軸心至管壁速度逐漸減以至等于零。因此在清潔中應(yīng)避免層流的產(chǎn)生。總有部分質(zhì)點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)方向相對(duì)垂直于管軸或管壁。因此，在清洗過(guò)程中，必須保證清潔液以湍流形式流動(dòng)。Re＝dwρ/μ式中，d 為管道直徑；w 為流速；ρ為流體的密度；μ為黏度。Re 越大，表面湍流越劇烈，即質(zhì)點(diǎn)運(yùn)動(dòng)方向和速率的變化越大，殘留物溶解的速度越快。對(duì)已確定的系統(tǒng)，清潔劑的流量V 是固定的。因V＝wS＝wπR2＝π/4wd2，其中 為管道截面積，則 ＝4/πV/ d2；則Re∝V/ d，如V 為定值，則R e∝ l/ d由此可知，在系統(tǒng)中，管徑較大的部位或管徑由小變大的部位R e值較小，相對(duì)容易發(fā)生層流，較難被清潔。此外，切不可忽視哪些似乎不直接接觸產(chǎn)品的部位，如復(fù)方氨基酸注射液配制系統(tǒng)一般需安裝防爆安全伐(膜)的歧管、排氣管、充氮管、抽真空管等。有時(shí)這種污染很輕微，但如果清潔程序未能考慮這些管路，日積月累就可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。顯然，取樣點(diǎn)應(yīng)包括各類(lèi)最難清潔部位。三、殘留物限度的確定如何確定殘留物限度是個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的問(wèn)題，但卻是驗(yàn)證方案無(wú)法回避，必須解決的問(wèn)題。那是不切實(shí)際的，因?yàn)樵虾椭苿┥a(chǎn)企業(yè)使用的設(shè)備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬(wàn)別，確立殘留物限度不僅必須對(duì)所有有關(guān)物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實(shí)的、能達(dá)到和可被驗(yàn)證的。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。最后一項(xiàng)系半定量標(biāo)準(zhǔn)，是限度標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。其要求是規(guī)定由上一批產(chǎn)品殘留在設(shè)備中的物質(zhì)全部溶解到下一批產(chǎn)品中所致的濃度不得高于1010。一般說(shuō)來(lái)，除非是高活性、高敏感性的藥品，該限度是足夠安全的，因此，企業(yè)可進(jìn)一步將其簡(jiǎn)化成最終淋洗水樣品中－6殘留物的濃度限度為1010。實(shí)驗(yàn)室通常配備的儀器如HPLC，紫外—可見(jiàn)分光光度計(jì)、薄層色譜等的靈敏度一般都能達(dá)到1010－6 －6以上，因此該限度標(biāo)準(zhǔn)不難被檢驗(yàn)。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。F) (mg／cm2)；如取安全因子F＝10，則L＝B／SA(mg／cm2)＝103B／SA(μg／cm2)。根據(jù)上述推算過(guò)程得到的表面殘留物限度的前提是殘留物溶解到下批產(chǎn)品后均勻分配到各瓶／片產(chǎn)品中。在這種情況下，上述限度就不適用了，必須為這些特殊部位制定特殊的限度。(二) 生物學(xué)活性的限度——最低日治療劑量的l／1000依據(jù)藥物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)——最低日治療劑量(minimum treatment daily dosage, MTDD)確定殘留物限度是制藥企業(yè)普遍采用的方法。其依據(jù)是任何藥物上市前都必須通過(guò)臨床試驗(yàn)取得使用劑量的數(shù)據(jù)，上市后也必須不斷跟蹤其使用效果和臨床副作用，從而確定對(duì)大多數(shù)人適用的發(fā)揮預(yù)期治療作用的劑量范圍。特別是對(duì)某些特別敏感的病人，產(chǎn)生活性或副作用的劑量可能低于MTD