【正文】 第四節(jié) 設(shè)備的清潔驗(yàn)證關(guān)于清潔驗(yàn)證的原理及方法將在第三篇第二章詳細(xì)介紹，制劑生產(chǎn)驗(yàn)證各章亦對相應(yīng)設(shè)備的清洗驗(yàn)證要點(diǎn)進(jìn)行介紹，可以參閱這些章節(jié)的內(nèi)容?？紤]到制藥設(shè)備驗(yàn)證的完整性，應(yīng)包括設(shè)備的確認(rèn)，變動(dòng)控制程序、儀器儀表的校準(zhǔn)和清洗驗(yàn)證。在此對設(shè)備的清潔驗(yàn)證從方法上作簡單介紹。設(shè)備清洗有自動(dòng)清洗和人工清洗兩種方法，或者兩種方法的結(jié)合。所謂清洗是從工藝設(shè)備或貯存設(shè)備中清除污染物的工藝過程，以保證設(shè)備能夠安全地進(jìn)行下一步的產(chǎn)品生產(chǎn)，它包括清洗、消毒和貯存。設(shè)備清潔驗(yàn)證的目的是通過測試證明該設(shè)備的自動(dòng)清洗程序(CIP)或人工清洗程序能夠清除設(shè)備部件上的活性藥物殘留物，并達(dá)到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)，并證明此清潔程序具有穩(wěn)定性和重演性。一、設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的術(shù)語1) 人體接觸劑量限度(SEL，Subject Eposure Limit)。指一個(gè)沒有藥理學(xué)和毒理學(xué)經(jīng)驗(yàn)的人可以接觸的某一藥物的暴露劑量。2) 允許殘留濃度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一設(shè)備經(jīng)清洗后，其表面殘留的藥物(或清潔劑)的最大允許量。3) 活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一藥物中代表效用的物質(zhì)。這種物質(zhì)在制造、工藝或包裝過程中就變成了一種活性成分或者藥物的最終成型形式?；钚猿煞衷诩膊≡\斷、治療、緩解、處理或預(yù)防方面提供藥理上的活力或其他直接的作用，以致影響人體或動(dòng)物的組織和功能。 API 在工藝制造過程中產(chǎn)生，如：①化學(xué)合成；②發(fā)酵；③重組DNA 或其他生物工藝；④從自然資源上分離或取得；⑤其他工藝的任何組合等。對設(shè)備清潔驗(yàn)證來說，API 包括中間體及成品。一般來說，SEL、ARL 的允許值應(yīng)從藥物安全評價(jià)部門獲取。二、驗(yàn)證設(shè)計(jì)在驗(yàn)證取樣測試時(shí)，若發(fā)現(xiàn)洗過的設(shè)備明顯不干凈，應(yīng)立即停止驗(yàn)證，有明顯的殘留物存在表明現(xiàn)有的清潔程序是不合適的，因此必須在驗(yàn)證開始前重新評價(jià)清潔程序。從某種意義上來說，清潔驗(yàn)證就是對清洗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證主要是通過擦拭取樣法和沖洗取樣法對活性成分APl 進(jìn)行測試。另外可根據(jù)日常使用的需要，增加一些其他項(xiàng)目的測試，如清潔劑、酸液、溶劑、消毒劑等殘留量的測試。大部分企業(yè)在設(shè)備清洗中使用的清潔劑是水(包括飲用水、純化水和注射用水)，原因之一就是使用化學(xué)清潔劑要作清潔劑殘留量的測試，從而增加清洗的難度。制造部門在設(shè)備清潔程序中任何關(guān)于清潔劑、溶劑、添加劑的改變必須填寫變動(dòng)控制表，得到批準(zhǔn)后執(zhí)行。并非所有的設(shè)備清潔驗(yàn)證需做活性成分APl 的測試。根據(jù)APl 是否在特殊的清潔劑或溶劑中溶解而使設(shè)備難以清洗的程度來對APl 的濃度作出評價(jià)o APl 允許濃度可根據(jù)公式來計(jì)算，如果人體接觸劑量限度SEL 太低無法達(dá)到時(shí)，可用替代基質(zhì)來覆蓋所有的產(chǎn)品。(一)驗(yàn)證次數(shù)①必須經(jīng)過連續(xù)3 次成功的試驗(yàn)。若能證明活性藥物和清，潔劑的殘留物均在可接受限度內(nèi)，清潔驗(yàn)證方可認(rèn)為是成功的。清潔驗(yàn)證過程中清潔設(shè)備的用水必須符合相應(yīng)法規(guī)的測試要求(如注射用水、純化水標(biāo)準(zhǔn)等)。清潔后設(shè)備的表面應(yīng)均無肉眼可見的產(chǎn)品、溶液或清潔殘留物的痕跡。若水在設(shè)備表面形成一層均勻的膜時(shí)，則可認(rèn)為表明該設(shè)備已清潔干凈。②對新產(chǎn)品進(jìn)行評估，決定是否需要額外的清潔驗(yàn)證研究項(xiàng)目。假如該新產(chǎn)品證明是最難以清潔的和在使用同一設(shè)備的所有產(chǎn)品基質(zhì)中允許殘留濃度ARL 是最低的物質(zhì)，那么在前3 批產(chǎn)品試驗(yàn)中必須要對設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證進(jìn)行評價(jià)。(二)清潔驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)3 次連續(xù)的驗(yàn)證中所收集的樣品測試結(jié)果，必須都符合允許值。1．棉球擦拭取樣法(1)對非專用設(shè)備 與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面上取得樣品必須符合活性成分APl 和清潔劑的允許殘留濃度ARL。(2)對專用設(shè)備 只需對清潔劑的允許殘留濃度ARL 進(jìn)行測定。現(xiàn)在許多企業(yè)都使用專用設(shè)備(如箱型BIN 混合機(jī)，可以配備許多BIN)來生產(chǎn)，以減少設(shè)備清潔驗(yàn)證的次數(shù)和難度。(3)允許殘留濃度ARL 的計(jì)算ARL＝SELVSF(驗(yàn)證安全系數(shù))式中，SEL 是指1d 內(nèi)1 個(gè)病人在服用1 種藥物時(shí)，另1 種藥物的殘留物在該藥物中的最大允許量。2．沖洗水取樣法1) 對非專用設(shè)備① 最后一次沖洗水中的活性成分APl 濃度必須小于等于根據(jù)SEL 計(jì)算出來的允許殘留濃度ARL 值。② 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價(jià)部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值。2) 對專用設(shè)備 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價(jià)部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值。3) 允許殘留濃度ARL 的計(jì)算(一般用于容器、貯罐設(shè)備的清洗)ARL＝SELVSF(驗(yàn)證安全系數(shù))當(dāng)產(chǎn)品放行時(shí)需做微生物分析，其使用的設(shè)備在清潔驗(yàn)證時(shí)需在與產(chǎn)品接觸設(shè)備的表面進(jìn)行微生物取樣及測試。棉簽擦拭法的合適標(biāo)準(zhǔn)一般為＜100CFU／10in2(2in5in，lin=)或＜100CFU／65 cm2(5cm13cm)。三、設(shè)備清潔驗(yàn)證步驟根據(jù)清潔程序的規(guī)定和要求或事先設(shè)定一個(gè)程序?qū)υO(shè)備進(jìn)行清潔，應(yīng)對整個(gè)清潔過程作詳細(xì)的記錄，記錄的內(nèi)容應(yīng)包括：進(jìn)行清潔驗(yàn)證設(shè)備的圖紙(應(yīng)在圖紙上標(biāo)出取樣點(diǎn))，設(shè)備一覽表(包括設(shè)備名稱、廠商、能力、型號和序號等)，清潔過程中的各項(xiàng)參數(shù)，清潔后的檢查情況。設(shè)備清潔完成后則應(yīng)根據(jù)要求進(jìn)行取樣。1．決定各藥品中最難清潔物質(zhì)對于有多個(gè)活性成分的藥品(如多組分藥品、復(fù)方制劑)，以最難溶解的活性成分作為最難清潔物質(zhì)。2．確定ARL 值根據(jù)資料或?qū)Ρ雀魉幤坊钚猿煞?也是最難清潔的物質(zhì))，計(jì)算ARL 值。3．非專用設(shè)備的清潔如某一設(shè)備是非專用設(shè)備，各種產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中均使用，測試要求包括：①設(shè)備清潔后的目檢；②對選定藥品某個(gè)活性成分殘留物的測試； ③ 微生物測試。4．決定設(shè)備使用后至清潔的周期若驗(yàn)證中確定最大周期是72h，那么驗(yàn)證試驗(yàn)所選擇的周期必須應(yīng)用到日常正常的設(shè)備清潔程序中，除非有新的驗(yàn)證加以更正。5．設(shè)備的干燥、貯存和微生物測試① 最后清洗后，應(yīng)根據(jù)貯藏條件對設(shè)備進(jìn)行干燥，以防止微生物生長。干燥和貯存的程序必須與驗(yàn)證測試條件一致。②選擇最難清潔部位并以此作為取樣點(diǎn)。③清潔后的設(shè)備貯存方法須能防治污染(例如置于密閉處)。6．分析測試方法① 測試儀器對API 殘留物必須有足夠的靈敏度，能夠測量所研究化學(xué)實(shí)體的ARL的濃度。② 測試(檢驗(yàn))方法必須經(jīng)過驗(yàn)證。7．決定取樣方法在驗(yàn)證前預(yù)先制訂取樣計(jì)劃，根據(jù)提供的設(shè)備圖紙來確定取樣的位置，設(shè)備取樣一般在設(shè)備表面目檢后，采用棉簽法或水沖法來進(jìn)行。如果目檢過程中發(fā)現(xiàn)設(shè)備表面不清潔，則隨后的取樣就不必進(jìn)行了。明顯的污染說明此清潔程序不能對設(shè)備進(jìn)行充分的清潔，故在繼續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證前必須重新對清潔程序進(jìn)行評估和修正。用棉簽法采集樣品時(shí)，設(shè)備的表面系指設(shè)備與藥物接觸的表面，取樣點(diǎn)應(yīng)是設(shè)備的主要部位，且應(yīng)從設(shè)備與藥品接觸的表面中最難清潔的部位取樣。設(shè)備的取樣點(diǎn)一般不得少于3個(gè)。若此設(shè)備是小型設(shè)備且取樣點(diǎn)具有代表性的話，則可以減少取樣數(shù)量。若設(shè)備的某些表面并不接觸藥品，但可能會(huì)對產(chǎn)品造成潛在的污染，則也可以加以取樣。當(dāng)有些設(shè)備表面不可能或不適合用棉簽取樣時(shí)，可采用水沖洗法進(jìn)行取樣。水沖洗法的水樣不是取自為清潔而沖洗設(shè)備的最后用水，而是在設(shè)備清潔結(jié)束后，用于沖洗設(shè)備表面并收集起來的用于樣品分析的水。沖洗水的用量應(yīng)能足以使設(shè)備所有表面得到潤濕并提供足夠的量以便進(jìn)行分析測試。用作沖洗水的注射用水或純化水應(yīng)事先取樣，以便進(jìn)行對照分析。棉簽法的要點(diǎn)如下。① 據(jù)設(shè)備情況決定試驗(yàn)中的取樣方法，一般設(shè)備表面用棉簽取樣。② 假設(shè)產(chǎn)品殘留物在設(shè)備表面分布均勻，所有取樣點(diǎn)的測試結(jié)果不大于ARL。 ③ 棉簽取樣點(diǎn)應(yīng)代表整個(gè)清潔的設(shè)備表面，并以最難清潔部位為取樣點(diǎn)。在驗(yàn)證方案中應(yīng)圖示設(shè)備取樣點(diǎn)位置。④ 棉簽樣只能從接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面取得。⑤ 棉簽樣的面積是65cm2 左右。⑥ 取完樣的棉簽應(yīng)放入10ml 的溶劑中并蓋緊蓋子。8．清潔驗(yàn)證監(jiān)控(1)準(zhǔn)備設(shè)備簡圖 為需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證的每個(gè)設(shè)備準(zhǔn)備圖紙，并標(biāo)出棉簽取樣的位置。(2)準(zhǔn)備設(shè)備一覽表 列出設(shè)備(包括自動(dòng)清洗設(shè)備和周轉(zhuǎn)容器)名稱、廠商、能力、型號和序列號。(3)記錄清洗循環(huán)參數(shù) 應(yīng)盡量使有關(guān)自動(dòng)清潔的各項(xiàng)變量標(biāo)準(zhǔn)化，盡可能加以控制并測量，并記錄以下參數(shù)(包括設(shè)定值和實(shí)際值)：①設(shè)備使用后的“清洗”周期；②為進(jìn)行清潔而引起的設(shè)備拆除程度；③預(yù)洗參數(shù)(例如弄濕、刮除、浸泡時(shí)間，溫度，溶液，用量等)；④每一清潔階段的水質(zhì)(飲用水、熱水、純化水等)；⑤洗滌時(shí)水的壓力和流量、水溫、水量、洗滌時(shí)間；⑥每一沖洗階段重復(fù)的次數(shù)；⑦水沖洗的方法(例如電動(dòng)噴射、浸沒、手工擦洗、其他)；⑧噴淋頭的數(shù)量和類型；⑨沖洗水的質(zhì)量；⑩沖洗水的壓力或流量、水溫、水量、沖洗時(shí)間；?沖洗水的排水方法；?沖洗的次數(shù)；?干燥方法(例如壓縮空氣、自然干燥、加熱)和條件(例如在環(huán)境控制區(qū)、層流下)；?貯存時(shí)間；?貯存條件(例如潔凈度100000級)。注：設(shè)備手工清洗的程序和操作參數(shù)可根據(jù)實(shí)際情況盡可能詳細(xì)地記錄下來，表2－35是某一設(shè)備手工清潔驗(yàn)證記錄表。設(shè)備手工清潔程序完成后，今后日常的清洗操作必須遵循已驗(yàn)證的規(guī)則。所有的操作參數(shù)如介質(zhì)、壓力、溫度、用力大小、閥門開啟度等必須大于驗(yàn)證時(shí)的參數(shù)?；蛘咴跀M定驗(yàn)證方案時(shí)，將驗(yàn)證時(shí)的操作參數(shù)設(shè)定得比日常操作時(shí)小，如最終沖洗水的水溫平時(shí)為65℃，那么驗(yàn)證時(shí)可設(shè)定為55℃。9．分析測試的要求對于制造一個(gè)單一產(chǎn)品的專用設(shè)備，若在清潔過程中使用清潔劑的話，則驗(yàn)證分析時(shí)必須進(jìn)行清潔劑殘留物的測試；若產(chǎn)品放行前要進(jìn)行微生物分析的話，則設(shè)備清潔后應(yīng)立即取樣，并進(jìn)行微生物測試；對于制造多類產(chǎn)品的非專用設(shè)備，還必須增加活性藥物殘留量的測試。最具活性的產(chǎn)品或最難清潔的產(chǎn)品應(yīng)被視為“最惡劣條件”，用其代表所有產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證。若某設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品中既有最具活性，又有最難清潔的原料或成分，則取其中 ARL值比較低的產(chǎn)品作為清潔驗(yàn)證的代表產(chǎn)品。當(dāng)某一設(shè)備要用于新產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)，一般需對新產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證，而對于那些具有高毒性的產(chǎn)品則應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。四、清潔驗(yàn)證失敗的調(diào)查若清潔驗(yàn)證的最后測試結(jié)果證明驗(yàn)證未達(dá)到合格標(biāo)準(zhǔn)而失敗的話，則應(yīng)對驗(yàn)證過程進(jìn)行全面的調(diào)查，以查清造成失敗的真正原因，然后根據(jù)失敗的性質(zhì)采取相應(yīng)的措施。對于與驗(yàn)證過程無關(guān)的、有明顯原因的失敗(諸如機(jī)器故障、動(dòng)力故障、分析錯(cuò)誤等)，這次試驗(yàn)可不作為整個(gè)驗(yàn)證的一部分，但這個(gè)失敗的記錄應(yīng)收集在驗(yàn)證報(bào)告中，并且這個(gè)失敗并不證明早先試驗(yàn)的無效。對于與驗(yàn)證有關(guān)的失敗(諸如清潔過程未按規(guī)定的清潔程序進(jìn)行)或無明確原因的失敗(如沒有明顯理由)，則必須重新進(jìn)行連續(xù)3 次的試驗(yàn)。這次失敗應(yīng)有記錄，但不必歸人驗(yàn)證檔案中。五、清潔程序的制訂要進(jìn)行清潔驗(yàn)證，首先必須對有關(guān)設(shè)備制訂相應(yīng)的清潔程序，然后根據(jù)此程序進(jìn)行設(shè)備的清潔，再通過取樣和測試分析對此程