【正文】 驗證項目的通過。若在檢查中發(fā)現(xiàn)清潔沒有達到要求，則應重新對設備進行清潔。清潔干燥后設備的貯存方法須能防止污染，須明確貯存時間和貯存條件(例如貯存室的潔凈度和溫度、濕度要求等)。根據(jù)設備的不同，清潔操作的順序、方法和要求也不盡相同。3．清潔劑的選擇設備清潔程序中選擇合適的清潔劑是尤為重要的，一般而言主要根據(jù)清潔劑本身不同的化學性質(zhì)、去污能力、實驗室的評估以及以往設備清潔的經(jīng)驗來確定清潔劑的類型。在進行設備清潔驗證的過程中也應按此周期實施清潔工作，且在清潔驗證通過后，正常生產(chǎn)過程中的設備清潔周期應不大于此時間。五、清潔程序的制訂要進行清潔驗證，首先必須對有關(guān)設備制訂相應的清潔程序，然后根據(jù)此程序進行設備的清潔，再通過取樣和測試分析對此程序加以驗證，或根據(jù)已有的清潔SOP 作驗證。四、清潔驗證失敗的調(diào)查若清潔驗證的最后測試結(jié)果證明驗證未達到合格標準而失敗的話，則應對驗證過程進行全面的調(diào)查，以查清造成失敗的真正原因，然后根據(jù)失敗的性質(zhì)采取相應的措施。9．分析測試的要求對于制造一個單一產(chǎn)品的專用設備，若在清潔過程中使用清潔劑的話，則驗證分析時必須進行清潔劑殘留物的測試；若產(chǎn)品放行前要進行微生物分析的話，則設備清潔后應立即取樣，并進行微生物測試；對于制造多類產(chǎn)品的非專用設備，還必須增加活性藥物殘留量的測試。注：設備手工清洗的程序和操作參數(shù)可根據(jù)實際情況盡可能詳細地記錄下來，表2－35是某一設備手工清潔驗證記錄表。???噴淋頭的數(shù)量和類型；⑨每一沖洗階段重復的次數(shù)；每一清潔階段的水質(zhì)(飲用水、熱水、純化水等)；為進行清潔而引起的設備拆除程度；(2)準備設備一覽表 列出設備(包括自動清洗設備和周轉(zhuǎn)容器)名稱、廠商、能力、型號和序列號。④ 棉簽樣只能從接觸產(chǎn)品的設備表面取得。① 據(jù)設備情況決定試驗中的取樣方法，一般設備表面用棉簽取樣。水沖洗法的水樣不是取自為清潔而沖洗設備的最后用水，而是在設備清潔結(jié)束后，用于沖洗設備表面并收集起來的用于樣品分析的水。設備的取樣點一般不得少于3個。7．決定取樣方法在驗證前預先制訂取樣計劃，根據(jù)提供的設備圖紙來確定取樣的位置，設備取樣一般在設備表面目檢后，采用棉簽法或水沖法來進行。②選擇最難清潔部位并以此作為取樣點。對選定藥品某個活性成分殘留物的測試； ③ 微生物測試。2．確定ARL 值根據(jù)資料或?qū)Ρ雀魉幤坊钚猿煞?也是最難清潔的物質(zhì))，計算ARL 值。棉簽擦拭法的合適標準一般為＜100CFU／10in2(2in5in，lin=)或＜100CFU／65 cm2(5cm13cm)。② 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值?，F(xiàn)在許多企業(yè)都使用專用設備(如箱型BIN 混合機，可以配備許多BIN)來生產(chǎn)，以減少設備清潔驗證的次數(shù)和難度。假如該新產(chǎn)品證明是最難以清潔的和在使用同一設備的所有產(chǎn)品基質(zhì)中允許殘留濃度ARL 是最低的物質(zhì)，那么在前3 批產(chǎn)品試驗中必須要對設備清潔程序的驗證進行評價。清潔驗證過程中清潔設備的用水必須符合相應法規(guī)的測試要求(如注射用水、純化水標準等)。并非所有的設備清潔驗證需做活性成分APl 的測試。清潔驗證主要是通過擦拭取樣法和沖洗取樣法對活性成分APl 進行測試。對設備清潔驗證來說，API 包括中間體及成品。3) 活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一藥物中代表效用的物質(zhì)。設備清潔驗證的目的是通過測試證明該設備的自動清洗程序(CIP)或人工清洗程序能夠清除設備部件上的活性藥物殘留物，并達到可接受的合格標準，并證明此清潔程序具有穩(wěn)定性和重演性?？紤]到制藥設備驗證的完整性，應包括設備的確認，變動控制程序、儀器儀表的校準和清洗驗證。在此對設備的清潔驗證從方法上作簡單介紹。一、設備清潔驗證中常用的術(shù)語1) 人體接觸劑量限度(SEL，Subject Eposure Limit)。這種物質(zhì)在制造、工藝或包裝過程中就變成了一種活性成分或者藥物的最終成型形式。一般來說，SEL、ARL 的允許值應從藥物安全評價部門獲取。另外可根據(jù)日常使用的需要，增加一些其他項目的測試，如清潔劑、酸液、溶劑、消毒劑等殘留量的測試。根據(jù)APl 是否在特殊的清潔劑或溶劑中溶解而使設備難以清洗的程度來對APl 的濃度作出評價o APl 允許濃度可根據(jù)公式來計算，如果人體接觸劑量限度SEL 太低無法達到時，可用替代基質(zhì)來覆蓋所有的產(chǎn)品。清潔后設備的表面應均無肉眼可見的產(chǎn)品、溶液或清潔殘留物的痕跡。(二)清潔驗證可接受標準3 次連續(xù)的驗證中所收集的樣品測試結(jié)果，必須都符合允許值。(3)允許殘留濃度ARL 的計算ARL＝SEL2) 對專用設備 最后一次沖洗水中清潔劑(溶劑)的濃度必須小于等于藥物評價部門規(guī)定的允許殘留濃度ARL 值。三、設備清潔驗證步驟根據(jù)清潔程序的規(guī)定和要求或事先設定一個程序?qū)υO備進行清潔，應對整個清潔過程作詳細的記錄，記錄的內(nèi)容應包括：進行清潔驗證設備的圖紙(應在圖紙上標出取樣點)，設備一覽表(包括設備名稱、廠商、能力、型號和序號等)，清潔過程中的各項參數(shù)，清潔后的檢查情況。3．非專用設備的清潔如某一設備是非專用設備，各種產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中均使用，測試要求包括：①4．決定設備使用后至清潔的周期若驗證中確定最大周期是72h，那么驗證試驗所選擇的周期必須應用到日常正常的設備清潔程序中，除非有新的驗證加以更正。③清潔后的設備貯存方法須能防治污染(例如置于密閉處)。如果目檢過程中發(fā)現(xiàn)設備表面不清潔，則隨后的取樣就不必進行了。若此設備是小型設備且取樣點具有代表性的話，則可以減少取樣數(shù)量。沖洗水的用量應能足以使設備所有表面得到潤濕并提供足夠的量以便進行分析測試。② 假設產(chǎn)品殘留物在設備表面分布均勻，所有取樣點的測試結(jié)果不大于ARL。⑤ 棉簽樣的面積是65cm2 左右。(3)記錄清洗循環(huán)參數(shù) 應盡量使有關(guān)自動清潔的各項變量標準化，盡可能加以控制并測量，并記錄以下參數(shù)(包括設定值和實際值)：①③⑤⑦沖洗水的質(zhì)量；沖洗水的排水方法；干燥方法(例如壓縮空氣、自然干燥、加熱)和條件(例如在環(huán)境控制區(qū)、層流下)；貯存條件(例如潔凈度100設備手工清潔程序完成后，今后日常的清洗操作必須遵循已驗證的規(guī)則。最具活性的產(chǎn)品或最難清潔的產(chǎn)品應被視為“最惡劣條件”，用其代表所有產(chǎn)品進行清潔驗證。對于與驗證過程無關(guān)的、有明顯原因的失敗(諸如機器故障、動力故障、分析錯誤等)，這次試驗可不作為整個驗證的一部分，但這個失敗的記錄應收集在驗證報告中，并且這個失敗并不證明早先試驗的無效。清潔程序應包括以下內(nèi)容。2．清潔部位的確定用于藥品生產(chǎn)的設備根據(jù)其生產(chǎn)產(chǎn)品相同與否，可分為專用設備和非專用設備。4．清潔工具和場地的規(guī)定清潔程序中應注明清潔過程中所使用的工具，諸如抹布、刷子等的類型；清潔的場地也要明確，一般采用就地清潔和專用場所(清潔間)清潔兩種方法。這些都應在各自清潔程序中作明確而詳細的描述。7．清潔后的檢查設備的整個清潔工作完成后應對清潔工作進行檢查，可采用目檢的方法。六、驗證報告的完成清潔驗證結(jié)束后，各驗證部門應將自己負責部分的驗證數(shù)據(jù)和資料匯總，并起草相關(guān)部分的報告，然后交驗證部統(tǒng)一匯總，對每一部分加以復核，在此基礎上起草一份完整的驗證報告，送交驗證委員會審批。生產(chǎn)部門在收到清潔驗證合格證后，可根據(jù)驗證的技術(shù)參數(shù)和清潔程序制訂詳細的清潔操作規(guī)程SOP，并進行全面的培訓，以確保驗證過程中所使用的程序能切實得以執(zhí)行。顯然，如果這些殘留的原輔料、微生物和其代謝產(chǎn)物進入下批生產(chǎn)過程，必然對下批產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。通過有效的清洗，可將上批生產(chǎn)殘留在生產(chǎn)設備中的物質(zhì)減少到不會影響下批產(chǎn)品療效、質(zhì)量和安全性的程度。書面的、確定的清洗方法即所謂的清潔規(guī)程，應包括清洗方法及影響清潔效果的各項具體規(guī)定，如清洗前設備的拆卸、清潔劑的種類、濃度、溫度、清洗的次序和各種參數(shù)，清洗后的檢查或清潔效果的確認等以及生產(chǎn)結(jié)束后等待清洗的最長時間及清洗后至下次生產(chǎn)的最長存放時間等。驗證結(jié)論的準確性與完整性，是驗證的核心。2．方案準備階段對生產(chǎn)設備進行詳細考察，確定有代表性的，難清潔的部位作為取樣點；計算設備的內(nèi)表面積；根據(jù)產(chǎn)品的相關(guān)性質(zhì)選定某種物質(zhì)作為參照物質(zhì)，確定清潔后允許的最大殘留量為 合格標準，驗證中通過檢驗其含量確定設備清潔的程度，必要時還要考察清潔的殘留量；根據(jù)驗證共同要求制訂并批準驗證方案；開發(fā)驗證有關(guān)取樣方法和檢驗方法，以保證數(shù)據(jù)的準確性。4．監(jiān)控及再驗證階段對已驗證并投入運行的清潔方法進行監(jiān)控，對清潔方法的變更實行變更管理，根據(jù)監(jiān)測的結(jié)果來看各種生產(chǎn)活動中，所采用的清潔方法能達到的實際效果，以確定再驗證的周期進行再驗證。 清洗前通常需要將設備拆卸到一定程度并轉(zhuǎn)移到專門的清洗場所。舉例來說，如果設備體積龐大且內(nèi)表面光滑無死角；生產(chǎn)使用的物料和產(chǎn)品易溶于水或一定的清潔劑，這種情況下比較適合采用自動或半自動的在線清洗方式： 清潔劑和淋洗水在泵的驅(qū)動下以一定的溫度、壓力、速度和流量流經(jīng)待清洗設備的管道，或通過專門設計的噴淋頭均勻噴灑在設備內(nèi)表面從而達到清洗的目的。 不管采取何種清潔方式，都必須制定一份詳細的書面規(guī)程，規(guī)定每一臺設備的清洗程序，從而保證每個操作人員都能以相同的方式實施清洗，并獲得相同的清潔效果。② 所用清潔劑的名稱、成分和規(guī)格。⑥ 淋洗要求。二、清潔規(guī)程的要點應規(guī)定清潔一臺設備需要拆卸的程度。由于清潔規(guī)程往往不是專用的，它需要適用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品和濃度或劑量規(guī)格的通用設備，以簡化管理及操作，因此需進行預洗。對于殘留物物理性質(zhì)差異較大的情況，有的企業(yè)希望制定一份產(chǎn)品與預洗參數(shù)如水溫、壓力、時間等一一對應的對照表，由操作人員按實際產(chǎn)品選擇參數(shù)。因此，操作者判斷預洗完成與否的標準必須盡可能的明確，特別是應檢查的部位。這種一致性是進行驗證的基礎。應明確清潔劑的組成，以便驗證時檢查是否有殘留的清潔劑。配制清潔溶液的水可根據(jù)需要采用飲用水或純化水。為提高淋洗效率，宜采用多次淋洗的淋洗方法。如由電腦按預定程序自動執(zhí)行的淋洗程序進行淋洗，淋洗的結(jié)果就比較安全可靠。5．干燥根據(jù)需要決定是否進行干燥。6．檢查通常經(jīng)過驗證的清潔程序應保證清潔后的設備不殘留可見的殘余物。7．儲存規(guī)定已清潔設備和部件的儲存條件和最長儲存時間，以防止再次污染。人用藥品注冊技術(shù)要求國際標準協(xié)調(diào)會(ICH)在“殘留溶劑指南”將溶劑分為3 個級別，對其使用和殘留限度有明確的要求。從驗證的角度，不同批號的清潔劑應當有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。企業(yè)應有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進行無害化處理。對于復方制劑，含有多個活性成分。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因為它可能直接影響下批產(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。其中最難溶解的為胱氨酸，僅微溶于熱水，因此可將其作為最難清潔物質(zhì)。不管何種機制，都存在殘留物與清洗液接觸、被潤濕、脫離設備表面等共同的過程。一旦差值為零，表面溶解過程達到動態(tài)平衡，此溶液即為飽和溶液。提高溶解速度的方法是使溶液流動以迫使溶質(zhì)表面的飽和層離開。層流指流體在導管中流動時，所有質(zhì)點均沿著與管軸平行的方向流動。流體以湍流形式流動時，雖然宏觀上流體沿管道向一個