【正文】 再驗證階段SOP?培訓取樣點選擇 表面積計算 ?清潔劑的殘留制訂?化驗方法?驗證清潔?化驗？原因分析再驗證否 是 是 制定清潔規(guī)程 1制定清潔規(guī)程 2? 清潔規(guī)程的要點? 拆卸方法? 預洗 /檢查要求? 、淋洗（用符合藥典標準的水、固定的方法和固定的時間） ? 裝配：按說明書、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數? 檢查：符合設定標準，包括目檢? 貯存：保持設備及系統清潔完好狀態(tài) ?取 樣 方法 驗證?檢驗 方法 驗證清 潔驗證 分析方法 驗證 1通常取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據實際情況確定）不低于 70％，多次取樣回收率的相對標準偏差應不大于 20％。 棉 簽 取 樣 方法的 驗證 2：驗證 方法如下：① 準 備 一 塊 與 設備 表面材 質 相同的板材，如平 整光 潔 的 316L不 銹鋼 板；② 在 鋼 板上劃出 100mm100mm 的區(qū)域；③ 將 5倍限度量的待 檢測 物溶液，定量裝入校 驗 的微量注射器；④ 將其溶液盡量均勻地涂布在 100mm100mm 的區(qū)域內；⑤ 自然干燥或用 電 吹 風 溫和地吹干不 銹鋼 板；⑥ 用 選 定的擦拭溶 劑潤 濕擦拭棉 簽 ，按下 圖 所 示 進 行擦拭取 樣 ；⑦ 重復以上 規(guī) 程 3次；棉 簽 取 樣 方法的 驗證 ：⑧ 將擦拭棉 簽 分 別 放入棉 簽 管中，加入 預 定溶 劑 5ml，超聲；⑨ 用 經驗證 的 檢驗 方法 檢驗 ， 計 算回收率和回收率的RSD。l 淋洗的取 樣 方法 為 根據淋洗水流 經設備 的 線 路， 選擇 淋洗 線 路相 對 最下游的一個或幾個排水口 為 取 樣 口。l 淋洗法 樣 品可 對 沖洗液直接 檢測 也可 對 沖洗液做稀 釋 后檢測 ；無 論 直接 檢測還 是稀 釋檢測 都 應 在接到 樣 品后首先將樣 品同空白溶 劑 做 視覺檢查 ，確定是否有 顏 色差異和異物存在；如果有上述 現 象 發(fā) 生，可直接判定 樣 品不合格。 通常 設備 的取 樣 清 潔驗證 中如何確定合適取 樣 方法和取樣 點是 驗證 方案的關 鍵 內容之一，必 須 由合適的理由來確 認取 樣 點，此取 樣 點 應 能 夠 代表 設備 的 “ 最 臟 點 ” 。 擦拭取 樣 的 優(yōu) 點是能 對 最 難 清 潔 部位直接取 樣 ，通 過 考察有代表性的最 難 清 潔 部位的殘留物水平 評 價整套生 產設備的清 潔 狀況。 檢驗 的 結 果能直接反映出各取 樣點的清 潔 狀況。l 淋洗取 樣 法 為 大面 積 取 樣 方法，其 優(yōu) 點是取 樣 面大， 對 不便拆卸或不宜 經 常拆卸的 設備 也能取 樣 。l 淋洗水 樣 品的缺點是溶解與流體力學原理，當溶 劑 不能在 設備 表面形成湍流 進 而有效溶解殘留物 時 ，或者殘留物不溶于水或“ 干 結 ” 在 設備 表面 時 ，淋洗水就 難 以反映真 實 的情況。 執(zhí) 行取 樣 的人 員 同 執(zhí) 行清 潔 操作的人 員 不能 為 同一人。l 設備 清 潔 干燥后，在 該設備 內 進 行模 擬 物料 處 理，然后取一部份 進 行 測試 。取 樣 方法和取 樣 點的確 認（ 2） 取 樣 點的確 認 通常不可能擦拭 設備 的全部表面，因此 應該選擇設備 的最差區(qū)域作 為 取 樣 點。 如果 進 行微生物取 樣 ，取 樣計 劃 應 包括微生物的可能最差區(qū)域，例如： 較難 靠近的地方以及可收集水的排水區(qū)域。 分析方法的 驗證 通常清洗分析方法分 為 限度 檢查 和定量 檢查 ，不同的 檢查 方法 驗證 的參數也不相同。（ 2）精密度 精密度系指在 規(guī) 定的條件下，從同一個均勻 樣 品中， 經多次取 樣測 定所得 結 果之 間 的接近程度。定量 檢查 的 RSD%應 不大于 10%。 范 圍 系指能達到一定精密度、準確度和 線 性， 測試 方法適用的高低限 濃 度或量的區(qū) 間 。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查時 不需做 線 性 /范 圍驗證 。 淋洗法和棉 簽 法用于限度 檢查 只需做 檢測 限 實驗 。分析方法的 驗證（ 5） 專 屬性 專 屬性系指在其他成分 (如： 雜質 、降解 產 物、相似物等 )存在下，分析方法能準確 測 出被 測 物的特性。 （ 6） 樣 品溶液 穩(wěn) 定性 通常 樣 品室溫或 5℃ 冰箱冷藏放置 2472小 時 ， 測 定 結 果應 不低于初始 值 的 90%。 （ 8）限度 檢查時 溶液的 進樣順 序 限度 檢查測 定 時測 定 順 序依次 為 空白溶 劑 、 樣 品、對 照品。（合格標準和檢測方法）制定驗證方案 2v確定最難清潔的物質（參照物）藥品一般由活性成份 +輔料組成單組份產品：組份 參照物 份可作為清潔參照物 ?除 產 品 D外其他均沒有已知的清洗 問題 。?基于上述理由 產 品 A與 D被確定 為 清洗 驗證 的 標記產 品。手工清洗：機械摩擦，效果較好些部位不容易清潔?？茖W合理的，能夠實現并能通過適當的 q標準通常由企業(yè)自己確定（見參考資料）TOVALIDATIONCLEANINGdoesintendsetspecificationsmethodsdeterminingaprocessvalidated.isfortosotowideinandusedtheanddosageindustries.firm39。rationalethelimitsshouldlogicalonmanufacturer39。knowledgetheinvolvedbeachievable,verifiable清潔合格標準 2? “FDA不打算為清潔驗證設定一個通用方法或限度標準。 ”– 從保證用藥安全出發(fā)，由企業(yè)自確定合格標準 SomethatbeenbyrepresentativestheorpresentationsanalyticallevelsasPPM,biologicallevelsasofnormaldose,anolepticsuchnoresidue.清潔合格標準 5目前制藥業(yè)普遍接受的限度標準：1.ppm000)2.以目檢為依據的限度，如不得有可見的殘留物。檢測方法的靈敏度（ 10藥品的生物活性（ 1/1000）vv人員對光滑的表面目檢能達到 ~v 以濃度 10mg/kg，即 10營養(yǎng)品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的產品，比較容易清潔，檢測方法靈敏度又比較高，往往以此作為參照標準采用此標準時，通常可用最終水樣測定，但淋洗水樣應經過適當循環(huán)回流。=treatmentdosage特殊品種有特殊要求，但 FDA及國家藥監(jiān)局沒有具體規(guī)定。? 制訂標準的出發(fā)點是用藥安全， 本文將用示例進行討論。巴米爾? 阿斯匹林泡騰片? 解熱、鎮(zhèn)痛、 抗炎、抗風濕、抑制血小斑聚集? 包裝： 倍他樂克? 酒石酸美托洛爾片? 降壓 、也是治療心絞痛、心肌梗死的藥物? 包裝： 50mg% 圖解Betaloc降壓 Aspirin退熱 備注有關參數每日使用 x=2片 %=100mg1/10004片