【正文】 的情況。 檢驗 的 結 果能直接反映出各取 樣點的清 潔 狀況。 通常 設備 的取 樣 清 潔驗證 中如何確定合適取 樣 方法和取樣 點是 驗證 方案的關 鍵 內(nèi)容之一，必 須 由合適的理由來確 認取 樣 點，此取 樣 點 應 能 夠 代表 設備 的 “ 最 臟 點 ” 。l 淋洗的取 樣 方法 為 根據(jù)淋洗水流 經(jīng)設備 的 線 路， 選擇 淋洗 線 路相 對 最下游的一個或幾個排水口 為 取 樣 口。通常取樣回收率和檢驗方法回收率結合進行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實際情況確定）不低于 70％，多次取樣回收率的相對標準偏差應不大于 20％。?取 樣 方法 驗證?檢驗 方法 驗證清 潔驗證 分析方法 驗證 ? 裝配：按說明書、示意圖要求裝配? 干燥：明確方式和參數(shù)? 檢查：符合設定標準，包括目檢? 貯存：保持設備及系統(tǒng)清潔完好狀態(tài) 制定清潔規(guī)程 1制定清潔規(guī)程 2? 清潔規(guī)程的要點? 拆卸方法? 預洗 /檢查要求? 是 否 原因分析化驗驗證清潔劑的殘留表面積計算 培訓方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段? 一般情況下，在設備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。 … 企業(yè)的規(guī)程中，應有詳細的目檢要求 (如目檢位置，適當?shù)恼彰?)和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。檢? 目檢是設備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。? beintervalsshouldasandThegivenvalidated.equipmentcontactcleaning? 頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其 25％） 至 孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。? 污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。Place）離線清潔? ManualIn20230805Place）在線清潔? COP（ Clean手工清潔 ? 受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染? 參考材料重 經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。10% 。范 proceduressurfacesneedConsiderationtointervalscleaningcleaningbeanddetermined.? 歐盟 GMP附錄 15? 通常只有接觸產(chǎn)品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。注： 如多粉塵埃操作清潔驗證目的? 為什么要進行清潔驗證？? ? 目檢需要在設備干燥的條件下進行，檢查應有適當?shù)挠涗洝?特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應是可溶的。? 一般的擦拭操作： 20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作 20次縱向擦拭。開發(fā)階段 清潔 設備?確定待檢測物與合格標準 驗證方案?方案執(zhí)行?合格 日常監(jiān)控否 選定清潔方法? 手工清洗– 由操作人員拆洗、擦洗或用高壓水槍清洗? 自動清洗– 由自動控制進行沖洗的清洗，有的帶干燥功能? 半自動清洗– 以上兩種方式相結合的清洗過程? 制定 SOP清洗（清潔劑、方法、時間、溫度范圍）? 4? 棉簽取樣過程的驗證實際上是對取樣棉簽、溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽、樣品溶出 (萃取 )過程的全面考察。分 別 按照微生物 檢驗樣 品和化學 檢驗樣 品的取 樣規(guī) 程收集清 潔 程序最后一步淋洗即將 結 束 時 的水 樣 。（ 1） 取 樣 方法的確 認 方法分 為 棉 簽 直接表面擦拭、淋洗液沖洗和安慰 劑 取 樣 。 取 樣 方法和取 樣 點的確 認l擦拭取 樣 的缺點是很多情況下 須 拆卸 設備 后方能接觸到取 樣 部位， 對 取 樣 工具、溶 劑 、取 樣 人 員 的操作等都有一定的要求，總 的來 說 比 較 復 雜 。l 必 須 由 經(jīng)過 培 訓 的人 員進 行取 樣 ，并且必 須 按照批準的 測試方案 進 行。l法 規(guī) 部 門 強 力不推薦使用此法，原因如下：l 無人能確保殘留均勻地 遺 留在 設備 整個表面；l 較 大 顆 粒的殘留不能均勻地分散到模 擬 物料中。微生物和化學取 樣應 在不同區(qū)域 進 行， 測試 方案中 應 包括 設備 及其取 樣 點的描述或 圖 表。通常用相 對標 準偏差 (RSD)來表示。 定量 檢查應 至少 測試 5個 濃 度范 圍 并且包含清 潔 的最低限和最高限度， 線 性的相關系數(shù) 應 不低于 ； 濃 度范 圍應 達到殘留物限度的 50％～ 150％。 通常 檢測 限是指信噪比 為 3:1時 被分析物的 濃 度，定量限是指信噪比 為 10:1時 被分析物的 濃 度。分析方法的 驗證（ 7）系 統(tǒng) 適用性 定量 檢查測 定 時 ， 應 制 備 2份 對 照品， 對 照品一致性 檢查應為 不超 過 5%； 對 照品的 RSD%不 應 超 過 10%。?除 產(chǎn) 品 D外，其他 產(chǎn) 品均沒有 顏 色及氣味的 問題 。確定最難清潔部位和取樣點一般沖洗：溶解、沖擊法去污，有制定驗證方案 4? 最難清潔的部位：– 死角– 清潔劑不易接觸到的部位– 壓力小、流速很低的部位– 容易吸附殘留物的部位? 注意點：取樣點應包括最難清潔部位制定驗證方案 5v根據(jù)生產(chǎn)設備和產(chǎn)品的實際情況，制定 GUIDEOF清潔合格標準 1 back? FDAtoorwhetherisimpracticaldotheequipmentthroughoutfinishedTheforestablishedbasedsmaterialspractical,? 那是不切實際的，因為原料和制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的設備和生產(chǎn)的產(chǎn)品千差萬別，確立殘留物限度不僅必須對所有有關物質(zhì)有足夠的了解，而且所定的限度必須是現(xiàn)實的、能達到和可被驗證的。清潔合格標準 4limitsmentionedinindetection10activity1/1000therapeuticlevelsvisible分析方法客觀能達到的靈敏度，如濃度限度 103.ppm）v據(jù)報導， 4μg/cm2的水平。Minimum清潔合格標準 8對千分之一的誤解? 有人認為， 1/1000標準的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在 1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。二個品種示例討論? Aspirin/Bamyl10片 /盒? 成人用量降壓100200mg24片如病人有低血壓，感冒服用巴米爾，如阿斯匹林中倍他樂克殘留量過大，出現(xiàn)降壓作用，這就成了不安全因素清潔驗證合格標準計算大中B小劑量中等劑量最大劑量 大中ABetaloc降血壓 Aspirin退熱小劑量中等劑量最大劑量MTDD%殘留控制目標：服用退熱藥，不出現(xiàn)降血壓作用生產(chǎn)中，二個產(chǎn)品批量不同，清潔控制限度要計算殘留生物學活性限度 MTDD的 4片 2g=2023mg即 52.ppmAspirin2023mg5m