【正文】 受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過程 ?QA經(jīng)理 ?QA評價人員 ?取樣人員 ?QC經(jīng)理 ?QC實驗人員 ? 質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán) ?授予 QA經(jīng)理物料無重要偏差時的放行權(quán) 成品放行的批準(zhǔn) ? 批生產(chǎn)記錄的審核 ? 批檢驗記錄的審核 ? 偏差調(diào)查與批準(zhǔn)（如存在偏差） ? 批成品放行決定 批生產(chǎn)記錄的審核 ? 生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)保證生產(chǎn)過程符合 GMP和生產(chǎn)方法的要求 1. 生產(chǎn)嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實施，每個生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案； 2. 填寫了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場環(huán)境記錄； 3. 所有相關(guān)設(shè)備及現(xiàn)場的準(zhǔn)備工作，如：清場、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設(shè)備校驗情況； 4. 物料投放后所有配料標(biāo)簽已收集齊全； 批生產(chǎn)記錄的審核 5. 關(guān)鍵加工過程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線； 6. 中間控制取樣情況記錄； 7. 生產(chǎn)過程中的異常情況報告、調(diào)查及現(xiàn)場措施，變更； 8. 批生產(chǎn)結(jié)束后的清場記錄； 9. 各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標(biāo)簽等包裝材料的數(shù)額平衡； 批檢驗記錄的審核 ? QC對批檢驗過程負(fù)責(zé) 1. 樣品及檢驗指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗時的保存 2. 檢驗過程符合 GMP和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 3. 中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗均完成，檢驗記錄內(nèi)容完整，檢驗結(jié)果已復(fù)核，對照品信息、原始圖譜完整，檢驗人與復(fù)核人簽名 4. 檢驗超標(biāo)結(jié)果已按 SOP報告、調(diào)查并批準(zhǔn)； 批記錄的審核 ? 受權(quán)人負(fù)責(zé)批記錄再評估審核 ? 批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗記錄，偏差調(diào)查報告、預(yù)防與糾正（ CAPA）報告 ? 取樣記錄完整準(zhǔn)確，法定留樣已完成 ? 審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，完成質(zhì)量評價表，重要內(nèi)容包括： ? 物料的稱量與復(fù)核 ? 前清場 ? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（清潔、滅菌） ? 物料投料 ? 重要工藝參數(shù)和實際記錄 ? 滅菌過程曲線，凍干過程曲線 ? 各步驟物料平衡 ? 滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控 ? 產(chǎn)品有效期 ? 各項檢驗合格等 成品放行的批準(zhǔn) ? 偏差調(diào)查 ?分類：關(guān)鍵、重要、輕微 ?與產(chǎn)品相關(guān)的偏差必須經(jīng)過調(diào)查并結(jié)案 ? 質(zhì)量受權(quán)人綜合評價后對該批作出決定 質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程 物料管理部 生產(chǎn)計劃 QA 評價員 取樣員 取樣通知 QC 收樣 樣品 化驗員 樣品 QC 經(jīng)理 QA 經(jīng)理 OOS調(diào)查報告 初審 偏差報告 偏差登記 /報告 受權(quán)人 偏差報告 化驗合格證書 放行決定 批準(zhǔn)偏差報告 批記錄 空白批化驗記錄 批化驗記錄 批檢驗記錄 留樣管理 生產(chǎn)部 批生產(chǎn)記錄 批化驗記錄 QA中控 中控記錄 OOS調(diào)查 成品放行的批準(zhǔn) ? 質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊協(xié)作過程 ?QA經(jīng)理 ?QA評價人員 ?取樣人員 ?QC經(jīng)理 ?QC實驗人員 ? 質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán) ?授予 QA經(jīng)理成品無重要偏差時的放行權(quán) 特殊情況的處理 ? 委托加工產(chǎn)品 ?質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔(dān)的職責(zé) ?產(chǎn)品的最終質(zhì)量責(zé)任在藥品注冊證的持有人 （二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn) ? 無固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。文件的變更，應(yīng)與質(zhì)量管理體系中的變更控制管理相一致。 ? 工藝設(shè)計是基礎(chǔ) ? 工藝驗證是保證 工藝驗證和關(guān)鍵工藝參數(shù)由受權(quán)人批準(zhǔn) 質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)確保生產(chǎn)工藝被驗證 生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)完成工藝驗證并且維護(hù)生產(chǎn)工藝在驗證狀態(tài)。受權(quán)人同時必須參與審核及最終批準(zhǔn) (如驗證主計劃 ,驗證方案及驗證報告等 ) 。 ? DOE: 實驗設(shè)計 (Design of Experiment)研究可以幫助開發(fā)工藝知識，它通過揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入 (例如成分特性或工藝參數(shù) )與結(jié)果輸出 (例如中間物料、中間體或成品 )之間多種因素的相互作用來進(jìn)行。 ? PAR: 是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。 功能要求 DQ 開發(fā) PQ IQ OQ 工藝設(shè)計 工藝設(shè)計 工藝設(shè)計 關(guān)鍵的參數(shù) /屬性通常應(yīng)該在開發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當(dāng)確定，包括： ? 根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義 API ? 確定可能影響 API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù) ? 確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍 ?靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？ 、溶劑化狀態(tài) PH 工藝設(shè)計的關(guān)鍵要素 1. 原料 : 識別工藝對原料純度的敏感性 , 確認(rèn)原料供應(yīng)商 2. 關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù) 3. 關(guān)鍵的工藝參數(shù) : 識別關(guān)鍵的工藝變量 , 失敗邊緣建立 PAR, 確定工藝變量 間 的相互作用 ：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有 的變化時，生產(chǎn)出同一結(jié)果 (產(chǎn)品 )的能力。 ? 高頻率的取樣：工藝驗證將會有一個更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴(yán)格檢查。嚴(yán)格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗證的全過程。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認(rèn)可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標(biāo)值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。 ? 對于 前驗證和同步驗證，指南要求連續(xù)三批驗證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗證次數(shù)以證明工藝的一致性。 當(dāng)發(fā)生下列情況時須進(jìn)行再驗證： ? 變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更 ? 產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。 ? 特定的生產(chǎn)工藝驗證范圍， 可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。 再驗證 /回顧驗證 回顧驗證必須滿足下列條件： ? 基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧。 ? 適當(dāng)工藝過程控制和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被建立且檢驗現(xiàn)實批批連續(xù) ? 使用的 API雜質(zhì)分布圖須確立 變更控制 ? 計劃的工藝變更，其須確定是否進(jìn)行工藝再驗證及驗證范圍。 ? 當(dāng)偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時。 變更控制 影響藥品質(zhì)量的變更舉例： ? 生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析規(guī)程。 ? 批量：變更超過藥品批準(zhǔn)的限度范圍 ? 環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度 ? 生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法 ? 積累一定數(shù)量的單獨不需要再驗證的較小變更 , 非計劃的變更 – 偏差 改變 產(chǎn)品擱置 技術(shù)評估 產(chǎn)品評估 產(chǎn)品 OK？ 產(chǎn)品放行 不合合品 計劃的變更 變更 提議 QA評估 影響驗證 提交？ 完成 批準(zhǔn) 技術(shù)評估 提交 再驗證 YES NO NO YES 工藝驗證所需文件 ? 驗證主計劃，是公司關(guān)于工藝驗證的觀念，驗證的目的和方法的文件。 ? 工藝驗證報告，記錄了完成的驗證活動。 (四 )工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn) ? 工藝規(guī)程： 描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項的一個或一套文件。 ? 主批生產(chǎn)記錄： 即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。 ? 工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗證的結(jié)果并應(yīng)符合批準(zhǔn)的注冊資料。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準(zhǔn)的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進(jìn)行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。 ? 工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄也需要定期進(jìn)行回顧，以確保其始終與最新的驗證結(jié)果和注冊資料及實際操作一致。 ? 對物料的描述 ? 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼 ? 藥典各論的名稱（如有） ? 經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商（最好是原始生產(chǎn)商） ? 印刷材料的樣張 ? 取樣、檢驗演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號 ? 定性和定量的限度要求 ? 貯存條件和注意事項 ? 有效期或貯存期 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則也應(yīng)制訂與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對應(yīng)的中間產(chǎn)