【正文】 the Wnt pathway inhibits degradation of betacatenin allowing its nuclear transport and gene induction via binding to TCF. During the elaboration of cell types and tissues, the Wnt pathway often interacts with the FGF and TGFbeta pathways. Wnt signaling Pathway 也有以胞內(nèi)信使分類的 如腺苷酸環(huán)化酶（ AC）或鳥苷酸環(huán)化酶（ GC） Ach AchR Ca2+ NO合成酶 血紅素加氧酶 Arg → NO CO ← Heme ANP/BNP CNP STA/Guanylin ？ GCA GCB GCC RETC sGC 膜結(jié)合型 GC GTP → cGMP 調(diào)節(jié)離子通道 （視、嗅覺及腎臟） 調(diào)節(jié) PDFs活性 → cAMP、 cGMP水平改變 PKG 交叉激活 APK Effect 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞放大或級(jí) 聯(lián)反應(yīng)及調(diào)控 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞本質(zhì)上主要依賴 : 1,蛋白的可逆磷酸化 (phosphorylation)。 3,蛋白水解等過程。 信號(hào)放大依賴“接頭蛋白 ( Adaptor Protein)” 、細(xì)胞內(nèi)第二信使、其他效應(yīng)蛋白等，他們的本質(zhì)是蛋白激酶和磷酸酶。 細(xì)胞信號(hào)傳入核內(nèi)至少有三種傳遞方式： 1，胞質(zhì)中活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶直接進(jìn)入核內(nèi)， 與相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子作用，激活轉(zhuǎn)錄因子。如 STAT91； 3，胞質(zhì)中活化的激酶使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，磷酸 化的轉(zhuǎn)錄因子從胞質(zhì)中的錨蛋白或抑制蛋白中 釋放并入核結(jié)合至相應(yīng)的靶基因上，促使基因 表達(dá)增加，如 NFκB。目前僅發(fā)現(xiàn)一種 Weel激酶有雙向激酶的活性 (其他如 Clk、 Erk1/2均無直接證據(jù)）。其自身調(diào)控機(jī)制為： 1）自身磷酸化調(diào)節(jié)； 2）通過假底物自身抑制結(jié)構(gòu)域（假底物結(jié)構(gòu)）調(diào)節(jié)。 1）酪氨酸蛋白磷酸酶（ PTPase）：能使磷酸 酪氨酸脫磷酸。 3）雙向磷酸酶： PTEN, 位于人第十染色體， 抑癌基因。 2, GTP的水解調(diào)節(jié) G蛋白的活性 。（酶、轉(zhuǎn)錄因子、其他基因表達(dá)調(diào)節(jié)物） 4, 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的協(xié)同或拮抗作用。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病的關(guān)系及應(yīng)用 疾病時(shí)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕凹?xì)胞信號(hào)、受體、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中單個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)的原發(fā)障礙可以引起某些疾病的發(fā)生，且某些疾病亦可導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變而促進(jìn)了疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。 細(xì)胞信號(hào)異常 細(xì)胞信號(hào)過強(qiáng)、過弱甚至缺乏會(huì)導(dǎo)致疾病。 攝入過多 。 2，信號(hào)過弱或缺乏：如胰島素缺乏、心肌不典 型增生導(dǎo)致的腎上腺素相對(duì)不足等。 細(xì)胞受體異常 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病或受體異常癥。 一、遺傳性受體?。? 由編碼受體的基因突變 (mutation)使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病。 LDL在溶酶體酶作用下降解釋放膽固醇供細(xì)胞需要并降低血膽固醇 。 純合子 LDL受體基因常致患者死亡 2)家族性腎性尿崩癥 腎小管對(duì) ADH反應(yīng)性降低引起的尿崩癥為腎性尿崩癥 。 3） 甲狀腺素抵抗綜合癥 因靶細(xì)胞對(duì)激素反應(yīng)性降低或喪失而引起的一系列病理變化為激素抵抗綜合癥。 二 、 自身免疫性受體病 體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體 。 ② 刺激性抗體 。 1)重癥肌無力 主要是骨骼肌的運(yùn)動(dòng)終板膜表面的煙堿型膽堿 （ nAch） 受體被以胸腺上皮細(xì)胞和胸腺產(chǎn)生的抗 nAch受體Ab封閉或加速受體內(nèi)吞與破壞引起的肌張力下降 。 人體出現(xiàn) TSH受體的 Ab時(shí) (刺激性 →彌漫性甲狀腺腫； 阻斷性 →橋本氏甲狀腺炎和特發(fā)性粘液水腫 )發(fā)病 。 G蛋白的異常與疾病 1,霍亂 主要是霍亂毒素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 。 ①PHP1A型： Gsa等位基因的單個(gè)基因突變 {PTH受體+GS→AC→cAMP降低 （ 50%） }導(dǎo)致 TSH、 LH、 FSH抵抗 。 缺氧和酸中毒均可誘導(dǎo)NOS活性增加 NO cGMP PKG活性增加 , 可使血管擴(kuò)張及 VEGF增加 。 細(xì)胞多環(huán)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 胰島素異常 ：胰島細(xì)胞破壞 ， 胰島素分泌減少使信號(hào)減少或缺乏； 胰島素受體異常 ：胰島素受體屬 PTK家族 ， 有 α、β亞基組成 ， 正常以二聚體形式存在于細(xì)胞膜上 ， 有胰島素結(jié)合于 α亞基時(shí) ， 引起 β亞基磷酸化 ， 在 IRS1/2參與下激活含 SH2的 Grb2及 PI3K， 啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo) 。 受體變異引起親和力下降 (Arg735 Ser)。 B. 自身免疫性受體異常 , 體內(nèi)有抗受體抗體存在 。 受體后的信號(hào)異常 ： PI3K/IRS 血壓的調(diào)節(jié)主要依賴血管平滑肌細(xì)胞（ Vascular smooth muscle cell, VSMC)。 但病理狀態(tài)下， VSMC轉(zhuǎn)化為合成表型，一方面分泌多種血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)；另一方面自身發(fā)生遷移（ Migration）、肥大（ Hypertrophy）及增殖（ Hyperplasia）。 引起 VSMC向合成表型變化的信號(hào)有： A. 生物化學(xué)性因素的刺激：激活 G蛋白、 PLC、PTK等； B. 物理機(jī)械性因素的影響 : Ras含量升高， MAPK途徑激活。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的應(yīng)用 尋找合適的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)靶點(diǎn)，治療疾病尤其 是腫瘤 1，改變信號(hào)強(qiáng)度； 2，調(diào)節(jié)受體活性； 3，調(diào)節(jié) G蛋白等效應(yīng)蛋白的活性 。 2,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑及調(diào)控 。 思考題 如何利用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子作為合適的靶點(diǎn)來 治療腫瘤等疾病？ 大學(xué)課件出品 版權(quán)歸原作者所有 聯(lián)系 ： 910670854 如侵權(quán)，請(qǐng)告知，吾即刪 更多精品文檔請(qǐng)?jiān)L問我的個(gè)人主頁 附贈(zèng)人生心語 人生太短，聰明太晚 人生太短，聰明太晚 (1) ?我們都老得太快 卻聰明得太遲 ?把錢省下來，等待退休后再去享受 ?結(jié)果退休后，因?yàn)槟昙o(jì)大，身體差，行動(dòng)不方便，哪里也去不成。 人生太短，聰明太晚 (2) ? 當(dāng)自己有足夠的能力善待自己時(shí)，就立刻去做，老年人有時(shí)候是無法做中年人或是青少年人可以做的事，年紀(jì)和健康就是一大因素。這突如其來的事故，實(shí)在叫人難以接受，但是死亡的到來不總是如此。這不是太蠢愚了嗎？！ ? 等到 ......、等到 .....，似乎我們所有的生命，都用在等待。許多人認(rèn)為必須等到某時(shí)或某事完成之后再采取行動(dòng)。 人生太短，聰明太晚 (4) ? 然而，生活總是一直變動(dòng)，環(huán)境總是不可預(yù)知，現(xiàn)實(shí)生活中，各種突發(fā)狀況總是層出不窮。這些人早上醒來時(shí)，原本預(yù)期過的是另一個(gè)平凡無奇的日子，沒想到一個(gè)意料之外的事；交通意外、腦溢血、心臟病發(fā)作等等。那么我們要如何面對(duì)生命呢？我們毋需等到生活完美無瑕，也毋需等到一切都平穩(wěn)，想做什么，現(xiàn)在就可以開始做起。 人生太短，聰明太晚 (5) ? 記住！ ? 給活人送一朵鮮花，強(qiáng)過給死人送貴重的花圈，每個(gè)人的生命都有盡頭，許多人經(jīng)常在生命即將結(jié)束時(shí)，才發(fā)現(xiàn)自己還有很多事沒有做，有許多話來不及說，這實(shí)在是人生最大的遺憾。逝者不可追，來者猶未卜，最珍貴、最需要實(shí)時(shí)掌握的「當(dāng)下」，往往在這兩者蹉跎間，轉(zhuǎn)眼錯(cuò)失。 ? 正是道盡了人生如寄，轉(zhuǎn)眼即逝的惶恐。 ? 遺憾的事一再發(fā)生，但過后再追悔「早知道如何如何」是沒有用的，「那時(shí)候」已經(jīng)過去，你追念的人也已走過了你?！? 不管你是否察覺，生命都一直在前進(jìn)。 ?將希望寄予「等到方便的時(shí)間才享受」 人生太短，聰明太晚 (8) ? 我們不知失去了多少可能的幸福 ? 不要再等待有一天你「可以松口氣」，或是「麻煩都過去了」。 ? 找回迷失的生命 ? 死亡也許是免費(fèi)的 ─ 但是，卻要付出生命的代價(jià)。 成功人生的十堂課 人生成功第 1課 ? 做一個(gè)終生學(xué)習(xí)的人，離開學(xué)校并不意味著學(xué)習(xí)就結(jié)束了。 我們從未停止學(xué)習(xí)，總會(huì)有新的，有趣的東西等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。 積極地尋求支援和建議，突破停滯期。 多看，多聽，讓你的頭腦保持活躍。 人生成功第 2課 ? 令自己感到沮喪的秘訣就是用空閑時(shí)間去煩惱自己是否快樂。你將熱血沸騰，你會(huì)頭腦清醒。 行動(dòng)起來，忙碌起來。 人生成功第 3課 ? 在困境中尋找成功的希望 逆境是一所最好的學(xué)校。我再也不會(huì)逃避現(xiàn)實(shí)，也不會(huì)拒絕從以往的錯(cuò)誤中獲取經(jīng)驗(yàn)，我不再因此而促成自己的失敗。 現(xiàn)在我知道，靈魂倍受煎熬的時(shí)刻，也正是生命中最多選擇與機(jī)會(huì)的時(shí)刻。無論何時(shí)，當(dāng)我被可怕的失敗擊倒，在最初的陣痛過去之后，我都要想方設(shè)法將苦難變成好事。 人生成功第 4課 ? 沒有人可以使你感到自卑 我選擇自我感覺良好，這樣我能更加開放地學(xué)習(xí)。我堅(jiān)信自尊由我掌控，這讓我毫無戒心地去聽取別人的反饋，想看看是否有我可以學(xué)習(xí)的東西。我們可以感到自己很棒，也可以感到自己很差勁。我們每個(gè)人