【正文】 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述 ?細(xì)胞通訊 （ cell munication）： 指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。 ?細(xì)胞通訊主要有三種方式： № 1 細(xì)胞間隙連接 № 2 膜表面分子接觸通訊 № 3 化學(xué)通訊 細(xì)胞間隙連接 膜表面分子接觸通訊 化學(xué)通訊 化學(xué)通訊可分為 4類： 細(xì)胞通過(guò)胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分 子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換 而影響其生物學(xué)功能的過(guò)程稱 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (Cellular Signal Transduction)。 其含義即是細(xì)胞間通訊的信號(hào)或外界環(huán)境因子 作用于細(xì)胞表面 (或胞內(nèi) )受體后 , 如何跨膜傳遞形 成第二信使 , 及其后的信息分子級(jí)聯(lián)傳遞、誘導(dǎo)基 因表達(dá)和引起生理反應(yīng)的過(guò)程。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的概念 164。 根據(jù)受體存在的部位 ,可將細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分為兩類 :膜受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和核受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。水溶性信息分子如肽類激素、生長(zhǎng)因子及某些脂溶性信息分子（如前列腺素）等與膜受體結(jié)合，進(jìn)而經(jīng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)將細(xì)胞外信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能，這一過(guò)程稱為跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 ?控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式： G蛋白調(diào)節(jié) G蛋白分子開(kāi)關(guān) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要組成元件 1，信號(hào)分子：主要包括細(xì)胞外因子 (生長(zhǎng)因子 , 細(xì)胞因子 ,激素和神經(jīng)遞質(zhì) , 抗原 , 粘附分子 ) 、 環(huán)境刺激因子 (電磁 , 電離輻射 , 光 , 壓力，聲等 )、 胞內(nèi)代謝產(chǎn)物 (H+, 腺苷等 )等。 2, 信號(hào)接受分子 : 主要包括細(xì)胞表面受體 ( 酪氨 酸蛋白激酶受體 , 與 G蛋白關(guān)聯(lián)的受體 ,與酪氨酸 蛋白激酶聯(lián)系受體 , 細(xì)胞因子受體 , 粘附分子受體 , 其他如絲 /蘇氨酸激酶受體 , 離子通道受體等 )、 胞 內(nèi)非受體型蛋白激酶。 3， 胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)蛋白分子 ： G蛋白 , SH2/SH3, PH , Death Domain 等 . 4，第二信使： cAMP, cGMP, IP3, Ca++, DG. 5，效應(yīng)分子：離子通道 , 基因水平的調(diào)控 . 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要組成元件 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的類型或通路及機(jī)制 164。 我們將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程人為地劃分為三部分 : 1, 生物信號(hào)的跨膜傳遞 。 2, 胞內(nèi)信號(hào)的傳遞放大 。 3, 細(xì)胞效應(yīng)及信號(hào)的調(diào)節(jié)與終止 . 生物信號(hào)的跨膜傳遞 生物信號(hào)的跨膜傳遞有以下幾條途徑或方式 : 1, G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 。 2, 受體型酪氨酸蛋白激酶 (RPTK)介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 。 3, 非受體 PTK信號(hào)傳導(dǎo)途徑 。 4, 配體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 。 5, 受體 /非受體絲 /蘇氨酸激酶信號(hào) 。 6, 其他如新發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的信號(hào)跨膜機(jī)制有 Wnt/wingless Pathway,Notch Pathway,et al. 也有以胞內(nèi)信使分類的，各信號(hào)通路間存在 CrossTalk 1, G 蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 : 胞外信號(hào)作用于相應(yīng)受體后 , 活化 G蛋白 — 一方面 G蛋白構(gòu)型的改變使 GTP與 G蛋白緊密結(jié)合 , 另一方面 G蛋白的亞基解離形成活化的 α GTP 復(fù)合物和 βγ 二聚體 , 由 α GTP調(diào)控效應(yīng)酶 (腺苷 酸環(huán)化酶、磷脂酶 C/A cGMPPDE等 )的活性 .效應(yīng) 酶激活后產(chǎn)生第二信使 — cAMP, cGMP, IP3, DAG。 詳見(jiàn)下圖： RGαβγGDP L GDP LRHG αβγ GTP Mg2+ GαβγGDP aGDP asGTP Effect P Mg2+ βγ RL G蛋白的生理激活模式 R為 G蛋白偶聯(lián)受體 (GPcRs), L為激動(dòng)劑 光 視紫紅質(zhì) （ 光 R） Gt Gta βR Gsa GC AC 激動(dòng)劑 α2R， MR Gi PLCβ α1R， 內(nèi)皮素 R Gqa ? (+) () (+) (+) cGMPPDE cGMP↑ cAMP PIP2 ATP 細(xì)胞外 細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi) cGMP↓ GPK PKA DG 肌漿網(wǎng) 、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) Ca2+釋放 IP3 IP4（ Ca2+通道 ） Na+通道關(guān)閉 靶蛋白磷酸化 靶基因轉(zhuǎn)錄 酶蛋白磷酸化 PKC PKCa2+Cam PKCa2+ 細(xì)胞效應(yīng) G 蛋白信號(hào)傳導(dǎo)途徑 2,受體酪氨酸蛋白激酶途徑 : 受體主要包括生長(zhǎng)因子、胰島素受體等，由 50多種跨膜受體組成的超家族（ FIG）。該類受體有位于細(xì)胞膜外側(cè)的配基結(jié)合部位、一個(gè)疏水的單鏈跨膜片斷和一個(gè)位于胞內(nèi)的酪氨酸激酶催化部位組成。當(dāng)生長(zhǎng)因子與胞外的配基結(jié)合部位結(jié)合后，受體發(fā)生二聚體化并催化胞內(nèi) 酪氨酸殘基 自身磷酸化，其酪氨酸激酶被活化使底物發(fā)生磷酸化。其底物是一類含 SH2結(jié)構(gòu)組成的蛋白（ PP66csrc, GTPaseActivating Protein, PI3K等信號(hào)傳導(dǎo)蛋白 )。如下圖： Human Tyrosine Kinases Family EGF 受體 PTK二聚化 受體 PTKP 細(xì)胞膜 受體 PTKP GF連接蛋白 Grb2 PLCγ 靶蛋白磷酸化 PIP2 IP3 Ca2+ DG RasGTP RasGDP 激活 Raf MAPKK（ MEK） （ MAPKKK） MAPK（ ERK） PTyr PThr CJun、 CFos、 CMycPSer/Thr 核糖體 S6蛋白激酶 （ RSK） PSer/Thr 細(xì)胞由 G0→ G1 細(xì)胞核 細(xì)胞漿 （ Raf Raf A主要存在于生殖細(xì)胞 ， Raf B主要在腦細(xì)胞 ） 受體 PTK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 1 PI3Kp85 P110 SH SH3 Domain 吸引 SOS PKC 受體 PTK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 2 3,細(xì)胞因子受體和非受體型酪氨酸蛋白激酶 信號(hào)傳導(dǎo)途徑 細(xì)胞因子受體也有胞外的配基結(jié)合點(diǎn)、穿膜的 α螺旋及細(xì)胞內(nèi)結(jié)合區(qū)， 但胞內(nèi)結(jié)合區(qū)無(wú)酪氨酸 蛋白激酶催化活性。其功能是與非受體酪氨酸激 酶結(jié)合 , 酪氨酸激酶相互將對(duì)側(cè)激酶激活即磷酸化 , 為效應(yīng)蛋白提供結(jié)合位點(diǎn) .與細(xì)胞主要包括兩大類 : Src家族 (淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) ), Jak家族 (酪氨酸激 酶 ). Tec為非受體型酪氨酸蛋白激酶 . 4, 配體跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) /核受體途徑 。 受體既存在于細(xì)胞表面 ,也存在于細(xì)胞質(zhì)中 . 一類疏水性的甾體激素是脂溶性較大的配基 ,可 通過(guò)細(xì)胞膜與胞質(zhì)中的受體結(jié)合成復(fù)合物 ,跨過(guò) 核膜與染色體結(jié)合 ,從而啟動(dòng)或抑制 DNA轉(zhuǎn)錄翻 譯過(guò)程 ,誘導(dǎo)或抑制新的蛋白生成 ,產(chǎn)生各種生 理生化反應(yīng) . 1),類固醇受體家族 : 定位于胞漿 ,與 HSP解離 暴露 DNA結(jié)合區(qū)并二聚體化入核 ,結(jié)合與 HRE (Hormone Response Element,HRE)或其他轉(zhuǎn)錄因 子以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄 。 2),甲狀腺受體家族 (包括 維甲酸 ):位于核內(nèi) .以 同源或異源二聚體的形式與 DNA或其他蛋白結(jié)合 . 5, 受體 /非受體絲 /蘇氨酸激酶信號(hào) 目前對(duì)絲 /蘇氨酸激酶 Receptor/nonreceptor serine/threonine protein kinase (PSK/SPK)的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑即調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)少與 G蛋白或 PTK途徑。 6, 其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 主要有新近發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 機(jī)制： Wnt/wingless pathway, Hedgehog/patched Pathway, Notch pathway, Cadherins/catenins Pathway. 等。 The Wnt pathway (named as a hybrid of Wingless and Int ) regulates cell fate decisions during development of a vide variety of animal species. Secreted Wnt glycoproteins bind to the Frizzled receptor, a family of serpentine receptors, to activate Dishevelled, a PDZ domain protein. Dishevelled acts to inhibit a cytoplasmic plex involving GSK3, axin and APC that acts to degrade beta catenin. GSK3 phosphorylates betacatenin leading to ubiquitination and degradation by the proteosom