【正文】 e. Activation of the Wnt pathway inhibits degradation of betacatenin allowing its nuclear transport and gene induction via binding to TCF. During the elaboration of cell types and tissues, the Wnt pathway often interacts with the FGF and TGFbeta pathways. Wnt signaling Pathway 也有以胞內(nèi)信使分類的 如腺苷酸環(huán)化酶（ AC）或鳥苷酸環(huán)化酶（ GC） Ach AchR Ca2+ NO合成酶 血紅素加氧酶 Arg → NO CO ← Heme ANP/BNP CNP STA/Guanylin ？ GCA GCB GCC RETC sGC 膜結(jié)合型 GC GTP → cGMP 調(diào)節(jié)離子通道 （視、嗅覺及腎臟） 調(diào)節(jié) PDFs活性 → cAMP、 cGMP水平改變 PKG 交叉激活 APK Effect 細(xì)胞內(nèi)信號的傳遞放大或級 聯(lián)反應(yīng)及調(diào)控 細(xì)胞內(nèi)信號的傳遞本質(zhì)上主要依賴 : 1,蛋白的可逆磷酸化 (phosphorylation)。 2, 蛋白質(zhì)的乙?；?(Protein Acetylation)。 3,蛋白水解等過程。蛋白質(zhì)水解主要發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞凋亡蛋白酶（ Caspases）的激活過程。 信號放大依賴“接頭蛋白 ( Adaptor Protein)” 、細(xì)胞內(nèi)第二信使、其他效應(yīng)蛋白等，他們的本質(zhì)是蛋白激酶和磷酸酶。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中形成瀑布可逆磷酸化反應(yīng)，將信號由胞漿傳導(dǎo)至核內(nèi)。 細(xì)胞信號傳入核內(nèi)至少有三種傳遞方式： 1，胞質(zhì)中活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶直接進(jìn)入核內(nèi)， 與相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子作用，激活轉(zhuǎn)錄因子。如 MAPK 途徑； 2， 胞質(zhì)中活化的激酶使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，后者 進(jìn)入核內(nèi)激活相應(yīng)的基因表達(dá)。如 STAT91； 3，胞質(zhì)中活化的激酶使轉(zhuǎn)錄因子磷酸化，磷酸 化的轉(zhuǎn)錄因子從胞質(zhì)中的錨蛋白或抑制蛋白中 釋放并入核結(jié)合至相應(yīng)的靶基因上，促使基因 表達(dá)增加，如 NFκB。 蛋白質(zhì)的磷酸化主要有酪氨酸磷酸化，絲 /蘇氨酸磷酸化，分別由蛋白酪氨酸激酶（ PTK）、蛋白絲 /蘇氨酸激酶 (PSK)高度專一性完成。目前僅發(fā)現(xiàn)一種 Weel激酶有雙向激酶的活性 (其他如 Clk、 Erk1/2均無直接證據(jù)）。 從結(jié)構(gòu)上看，所有蛋白激酶均有一非常保守的催化區(qū)域，其他結(jié)構(gòu)與酶活性調(diào)節(jié)及亞細(xì)胞定位有關(guān)。其自身調(diào)控機(jī)制為： 1）自身磷酸化調(diào)節(jié)； 2）通過假底物自身抑制結(jié)構(gòu)域（假底物結(jié)構(gòu)）調(diào)節(jié)。 蛋白質(zhì)的去磷酸化有蛋白酪氨酸、絲 /蘇氨酸 磷酸酶完成。 1）酪氨酸蛋白磷酸酶（ PTPase）：能使磷酸 酪氨酸脫磷酸。自 1988年 Tonks等分離第一株 PTPase 以來 , 已發(fā)現(xiàn)超過 40種 , 有受體或非受體 . 2) 絲 /蘇氨酸磷酸酶 (Ps/Ptasa): 能使絲 /蘇氨酸磷 酸化 , 目前僅發(fā)現(xiàn)幾種 , 特異性也不強(qiáng)。 3）雙向磷酸酶： PTEN, 位于人第十染色體， 抑癌基因。 Return to Pathway Diagrams List Protein acetylation 信號調(diào)節(jié)與終止及細(xì)胞效應(yīng) 信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)受各種方式調(diào)節(jié)： 1, 配基即信號的水解或吸收 。 2, GTP的水解調(diào)節(jié) G蛋白的活性 。 3, 蛋白質(zhì)可逆磷酸化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要調(diào)節(jié)方 式 。（酶、轉(zhuǎn)錄因子、其他基因表達(dá)調(diào)節(jié)物） 4, 不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的協(xié)同或拮抗作用。 細(xì)胞效應(yīng)千變?nèi)f化，大致包括特定基因表達(dá) 的變化；細(xì)胞增殖；細(xì)胞分化；其他生物學(xué)行為 的改變等。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病的關(guān)系及應(yīng)用 疾病時(shí)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常可涉及細(xì)胞信號、受體、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中單個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)的原發(fā)障礙可以引起某些疾病的發(fā)生，且某些疾病亦可導(dǎo)致細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變而促進(jìn)了疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。 其大致的環(huán)節(jié)為： 1，細(xì)胞信號異常； 2，細(xì)胞受體異常； 3，胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如 G蛋白等異常； 4，轉(zhuǎn)錄因子異常； 5，多環(huán)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常。 細(xì)胞信號異常 細(xì)胞信號過強(qiáng)、過弱甚至缺乏會(huì)導(dǎo)致疾病。 1, 細(xì)胞信號過強(qiáng) : 信號或類信號分子的過表達(dá) 。 攝入過多 。 醫(yī)源性因素。 2，信號過弱或缺乏：如胰島素缺乏、心肌不典 型增生導(dǎo)致的腎上腺素相對不足等。維生素 D 的缺乏。 細(xì)胞受體異常 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病或受體異常癥。 常有 down regulation（數(shù)目減少） /desenditigation（反應(yīng)性減弱或消失） ； up regulation（數(shù)目增多） / hypersensitivity（反應(yīng)性增強(qiáng)）。 一、遺傳性受體?。? 由編碼受體的基因突變 (mutation)使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病。 1)家族性高膽固醇血癥 (FH, Familial hyperchelesterolemia) 肝及肝外組織中富含 LDL受體 ， 能與血液中富含膽固醇的 LDL結(jié)合 ， 并介導(dǎo) LDL顆粒內(nèi)吞入細(xì)胞 ， LDL受體與含膽固醇的 LDL解離 ， LDL受體回細(xì)胞膜 。 LDL在溶酶體酶作用下降解釋放膽固醇供細(xì)胞需要并降低血膽固醇 。 編碼 LDL受體基因突變時(shí) →LDL受體缺陷 (常染色體顯性遺傳 )， 會(huì)出現(xiàn) ① 受體合成障礙； ② 受體運(yùn)轉(zhuǎn)障礙：內(nèi)質(zhì)網(wǎng) →高爾基體運(yùn)轉(zhuǎn)障礙； ③ 受體活性中心受損 （ 結(jié)合位點(diǎn)變異 ） ； ④ 內(nèi)吞缺陷 （ 編碼胞漿區(qū) domain異常 ） 。 純合子 LDL受體基因常致患者死亡 2)家族性腎性尿崩癥 腎小管對 ADH反應(yīng)性降低引起的尿崩癥為腎性尿崩癥 。 發(fā)病環(huán)節(jié)有 ① ADH受體基因 突變 （ X染色體 ） ；② 受體后信息傳遞異常 （ 常染色體隱性遺傳 ， 水通道蛋白缺陷引起 ） ； ③ 腎小管病變引起 。 3） 甲狀腺素抵抗綜合癥 因靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性降低或喪失而引起的一系列病理變化為激素抵抗綜合癥。甲狀腺素受體有： α甲狀腺素受體和 β甲狀腺素受體，通常為編碼 β甲狀腺素受體的基因突變而導(dǎo)致甲狀腺素抵抗。 二 、 自身免疫性受體病 體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體 。 分 ① 阻斷性抗體；導(dǎo)致decreased response。 ② 刺激性抗體 。 導(dǎo)致 improved response。 1)重癥肌無力 主要是骨骼肌的運(yùn)動(dòng)終板膜表面的煙堿型膽堿 （ nAch） 受體被以胸腺上皮細(xì)胞和胸腺產(chǎn)生的抗 nAch受體Ab封閉或加速受體內(nèi)吞與破壞引起的肌張力下降 。 2） 自身免疫性甲狀腺病 腺垂體分泌的 TSH與甲狀腺細(xì)胞膜上 TSH受體結(jié)合經(jīng)GProtein 途經(jīng)導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞生長 、 甲狀腺分泌 。 人體出現(xiàn) TSH受體的 Ab時(shí) (刺激性 →彌漫性甲狀腺腫； 阻斷性 →橋本氏甲狀腺炎和特發(fā)性粘液水腫 )發(fā)病 。 3 ）繼發(fā)性受體異常 心衰時(shí) β1受體降低、 GI/GS比例增高可導(dǎo)致心功能障礙 。 G蛋白的異常與疾病 1,霍亂 主要是霍亂毒素干擾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 。 霍亂毒素選擇性催化 Gsa亞基中 Arg201核糖化 ， 此時(shí) Gsa仍可與 GTP結(jié)合 ， 但 GTPase活性喪失 ， 不能將 GTP水解 →GDP使 Gsa處于不可逆激活狀態(tài) ， AC→cAMP升高 （ 100倍 ,小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變 ， Cl, H2O持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)至腸腔 →腹瀉 2， 假甲狀旁腺功能減退癥 （ PHP） 靶器官對 PTH反應(yīng)性降低而引起的遺傳性疾病 。 ①PHP1A型： Gsa等位基因的單個(gè)基因突變 {PTH受體+GS→AC→cAMP降低 （ 50%） }導(dǎo)致 TSH、 LH、 FSH抵抗 。 ② PHP1B型 ： 僅對 PTH抵抗 3， 肢端肥大癥 (acromegaly)和巨人癥 (gigantism) Gsa的基因點(diǎn)突變 （ Arg201為半脫氨酸或組氨酸取代 ，Glu227為 Arg或亮氨酸取代 ） 而抑制 GTPase活性使 Gsa持續(xù)激活 →cAMP含量升高 →垂體細(xì)胞生長和分泌功能活躍 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病 、 再灌注損傷 NO 可調(diào)節(jié)血壓和血管張力 。 缺氧和酸中毒均可誘導(dǎo)NOS活性增加 NO cGMP PKG活性增加 , 可使血管擴(kuò)張及 VEGF增加 。 TNFα、 IL病毒（ Virus）、氧化劑、佛波酯（PRC1激活劑）、 Toxin→protein Kinase→IKB磷酸化并與 NFKB解離 →NFKB入核與 DNA特定的 KB序列結(jié)合 →編碼炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄增加，產(chǎn)生炎癥放大。 細(xì)胞多環(huán)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 胰島素異常 ：胰島細(xì)胞破壞 ， 胰島素分泌減少使信號減少或缺乏； 胰島素受體異常 ：胰島素受體屬 PTK家族 ， 有 α、β亞基組成 ， 正常以二聚體形式存在于細(xì)胞膜上 ， 有胰島素結(jié)合于 α亞基時(shí) ， 引起 β亞基磷酸化 ， 在 IRS1/2參與下激活含 SH2的 Grb2及 PI3K， 啟動(dòng)下游信號傳導(dǎo) 。 受體后信號異常 :