分子腫瘤學(xué)5 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤-文庫吧
2024-10-03 11:51 本頁面
【正文】 NFκB 在 DNA的特異性結(jié)合位點(diǎn)稱 κB 位點(diǎn)，其核心結(jié)合序列為 GGGACTTCC， NFκB 家族成員的 κB 位點(diǎn)略有差異。 NFκB 活化 （ 1） NFκB 活化 通路 靜息狀態(tài)下， NFκB 在胞質(zhì)中以同源或異源二聚體的形式與抑制蛋白 I kB結(jié)合 ,呈無活性狀態(tài)。在 外界因素 如脂多糖（ LPS 1（ IL1）、腫瘤壞死因子（ TNFα ）的刺激下， 受體與配體結(jié)合 ，進(jìn)而激活NFκB 誘導(dǎo)性激酶（ NIK），進(jìn)而激活 IκB 激酶（ IKKα 與 IKKβ ）復(fù)合物，引起 IκB 蛋白特異絲氨酸位點(diǎn) 的磷酸化（ IKKα Ser32 、 Ser36 ， IKKβ Ser19 、 Ser23） ，磷酸化 IκB 從三聚體中解離下來并泛素化降解，暴露 p50亞基的核定位序列及 p65亞基的 DNA結(jié)合位點(diǎn)，使 NFκB 活化可以從胞漿移位至細(xì)胞核與 DNA特異位點(diǎn)相結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄進(jìn)程。 （ 2） NFκB 的活化的反饋調(diào)節(jié) 能夠上調(diào) IκBα 的 mRNA水平，新合成的IκBα 進(jìn)入胞漿與游離的 NFκB 結(jié)合并使之失活，細(xì)胞通過這種自身的反饋調(diào)節(jié)途徑調(diào)節(jié)NFκB 的活性以維持細(xì)胞的正常生理功能。 （二） NFκB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 大量研究表明 ,IKK/ I kB /NFκB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 .許多炎癥因子、致癌劑、促癌劑和腫瘤微環(huán)境都可以激活 κB 蛋白本身和其調(diào)控的蛋白與腫瘤的發(fā)生、增殖、抗凋亡、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)。在多種腫瘤中 NFκB 都處于持續(xù)性激活狀態(tài)。 癌基因介導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的演進(jìn)需要 NFκB 的參與 Ras轉(zhuǎn)化過的細(xì)胞通過 HRas激活 NFκB 來抑制凋亡； HTLV1TAX使得大鼠成纖維母細(xì)胞惡變也需要 NFκB 的激活；癌基因激活后 BCRABL溶合蛋白形成也需要 NFκB 的激活； NFκB 的激活可能是細(xì)胞及病毒癌基因產(chǎn)物發(fā)揮功能的重要基礎(chǔ)。支持這一觀點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)有 :抑制了 NFκB 就會(huì)抑制了許多造血系和實(shí)體瘤細(xì)胞系的生長和存活，促進(jìn)凋亡。 NFκB 活化與細(xì)胞周期異常 （ 1） CyclinD1 在多種腫瘤中過表達(dá)。CyclinD1啟動(dòng)子含有 3個(gè) κB 位點(diǎn) ， NFκB 活化具有促進(jìn) CyclinD1表達(dá)及 G1/S期轉(zhuǎn)換的功能。外界致瘤因素導(dǎo)致 NFκB 活化繼而調(diào)節(jié) CyclinD1的過表達(dá)，縮短 G1期，促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 （ 2） CyclinD1啟動(dòng)子區(qū)還有兩個(gè) AP1結(jié)合位點(diǎn)， 3個(gè) SP1結(jié)合位點(diǎn)，這為從 Crosstalk角度調(diào)節(jié) CyclinD1表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂提供了分子基礎(chǔ)。 NFκB 活化、細(xì)胞凋亡與腫瘤 ? 細(xì)胞凋亡對(duì)機(jī)體自穩(wěn)態(tài)的維持和腫瘤發(fā)生的抑制起著重要作用。 NFκB 的一個(gè)重要功能是參與正常細(xì)胞凋亡的調(diào)控。 ? NFκB 是凋亡通路的核心調(diào)控成員，一方面受到死亡受體信號(hào)的調(diào)控，另一方面以反式激活的方式調(diào)節(jié)下游的抗凋亡基因。通過抑制細(xì)胞凋亡， NFκB 促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 (1） EB病毒、 HCV 病毒等可激活 NFκB 相關(guān)的信號(hào)途徑，抑制 Fas/TNF等介導(dǎo)的凋亡 (2） NFκB 調(diào)控 Survivin的表達(dá) Survivin是近年來發(fā)現(xiàn)的一種凋亡抑制蛋白的成員，它在胚胎和發(fā)育的胎兒組織中表達(dá)，在終末分化的成人組織中不表達(dá)，但在大多數(shù)的腫瘤組織和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中大量表達(dá)； Survivin的表達(dá)與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖、胚胎發(fā)育、血管生成、免疫調(diào)節(jié)和腫瘤抑制等許多方面都有著廣泛的聯(lián)系。 Survivin對(duì)凋亡的抑制與腫瘤預(yù)后差、存活 期短密切相關(guān)。 Survivin的啟動(dòng)子區(qū)具有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，包括NFκB 、 AP1。 NFκB 使 Survivin過表達(dá)，促進(jìn)其核移位，使細(xì)胞 Rb磷酸化增加 ,促進(jìn)細(xì)胞 S期轉(zhuǎn)化 ,促進(jìn)細(xì)胞增殖 。也可通過抑制caspase3活化而抑制細(xì)胞凋亡 Survivin為靶點(diǎn)的抗癌治療有可能成為腫瘤治療的一個(gè)新的突破。 NF κB 途徑在淋巴細(xì)胞惡 性腫瘤中的作用 （ 1） NF κB 途徑是白血病細(xì)胞增殖過程中的一個(gè)非常重要的途徑 , 在 ALL和 ATL中 ,NF κB 在免疫和炎癥反應(yīng)中起重要作用 ,通過調(diào)節(jié)編碼炎癥因子基因和誘導(dǎo)酶 ,如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)和環(huán)氧合酶 2(COX 2)，NFκB 也參與癌癥的發(fā)生 ,發(fā)展和藥物抵抗。 （ 2） NF κB 的蛋白酶體抑制劑 PS 341或 Bay11 7082可以抑制 NF κB 從而抑制 ATL細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)凋亡。 （ 3）在多發(fā)性骨髓瘤 (MM)中也有 NF κB 的激活 ,通過 PS 341對(duì) NF κB 的抑制和 NF κB 的抑制劑 InBa的表達(dá) ,它使 MM細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)的化療藥物如 (阿霉素 )更敏感。 （ 4）冬凌草素甲 ,一種天然的二萜化合物，通過抑制 NFκB 和下調(diào) Bcr 2家族蛋白誘導(dǎo)惡性淋巴細(xì)胞的生長抑制 ,促使細(xì)胞凋亡。 （ 5） NF
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