【正文】 ?格式不同 （四）苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系 均含有 1,3二氫 5苯基 2H1,4苯并二氮卓 2酮的母核，結(jié)構(gòu)中 七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。 7位引入吸電子基團(tuán)（如 NO2 ）能增強(qiáng)生理活性， 5位苯環(huán)的 2′位引入吸電子基團(tuán)（如 Cl）可使活性增強(qiáng)。 NNOC l12457（五）地西泮 性質(zhì)：遇酸 (或堿液 )受熱易被水解 水解性 ? 酰胺水解 1,2開(kāi)環(huán) ? 烯胺水解 1,4開(kāi)環(huán) 在胃酸作用下， 4， 5 開(kāi)環(huán) 進(jìn)入堿性 腸道，又閉環(huán) 4， 5 開(kāi)環(huán)，不影響 生物利用度 可逆性水解 如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾增加 1， 2位的水解穩(wěn)定性？ 如何通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾避免 1， 2位的水解？ 在 7位和 1， 2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在 4， 5位上進(jìn)行（如 NO2或三唑環(huán)等）。 藥物代謝 ? 在肝臟進(jìn)行 ? 去甲基（ NHCH3） ? C3的羥基化 ? 1位去甲基及 3位羥基化的代謝產(chǎn)物仍有活性 ? 羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出 HNNOC lO H 藥物作用 ? 作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮卓受體 ? 發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用 ，主要用于治療神經(jīng)官能癥 ? 較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，安全范圍大 ? 目前已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物 三、新型鎮(zhèn)靜催眠藥 酒石酸唑吡坦 阿吡坦 佐匹克隆 唑吡坦的介紹 ? 第一個(gè)上市的 咪唑并吡啶類 鎮(zhèn)靜催眠藥 ? 目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 ? 常用酒石酸鹽 NNON136作用靶點(diǎn)： ? 選擇性地與苯二氮卓 ω1受體亞型結(jié)合 ? 與 ω ω3受體亞型親和力很差 作用特點(diǎn)： ?具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用，劑量小，時(shí)間短 對(duì)呼吸系統(tǒng)無(wú)抑制作用 抗驚厥和肌肉松弛作用較弱 ?在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 內(nèi)容小結(jié) ? 1， 基本結(jié)構(gòu) ? 2，發(fā)展及常用藥物 ? 3， 化學(xué)命名 ? 4， 構(gòu)效關(guān)系 ? 5，典型藥物： 地西泮 ?癲癇的分類 ?作用：中樞抑制作用 ?抗癲癇藥的結(jié)構(gòu)類型 ?典型藥物 第二節(jié) 抗癲癇藥 大發(fā)作、 小發(fā)作 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作 局限性發(fā)作 環(huán)內(nèi)酰脲類 苯并二氮雜卓類 其他類 苯妥英鈉 卡馬西平 鹵加比 巴比妥類 氫化嘧啶二酮類 乙內(nèi)酰胺類 堊唑酮類 丁二酰亞胺類 環(huán)內(nèi)酰脲類 HNNHOOOR1R2HNNHOOR1R2HNNOOR1R2R3NOOR1R2OR3NOOR1R2R3失 2 位 氧失 6 位 羰 基失 3 、 4 位 酰 胺 基加 3 位 氧失 3 、 4 位 酰 胺 基加 3 位 亞 甲 基氫 化 嘧 啶 二 酮 類乙 內(nèi) 酰 脲 類噁 唑 酮 類丁 二 酰 亞 胺 類 撲 米 酮R1 = C2H5R2 = C6H5 苯 妥 因 R1 = C6H5R2 = C6H5R3 = H 三 甲 雙 酮R1 = C H3R2 = C H3R3 = C H3 苯 琥 胺R1 = HR2 = C6H5R3 = C H3一、苯妥英鈉 sodium phenytoin 一）化學(xué)名： 5,5二苯基 2,4咪唑烷二酮鈉鹽 NHNOO N a15NHNOO N a15二）理化性質(zhì) 苯妥英的弱酸性 ?成鈉鹽制成注射劑 ? 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用 ?鈉鹽水溶液不能與空氣長(zhǎng)時(shí)間接觸 堿性溶液中水解，放出氨氣 ?應(yīng)制成粉針劑，用前臨時(shí)配制 成鹽反應(yīng) ?與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍(lán)色。 三 ） 體內(nèi)代謝 ? 主要被肝微粒體酶代謝 ? 主要代謝產(chǎn)物無(wú)活性的 5（ 4羥苯） 5苯乙內(nèi)酰脲 ? 約 20%以原形由尿排出 ? 具有 “ 飽和代謝動(dòng)力學(xué) ” 的特點(diǎn) ? 治療指數(shù)低 NHNOO N aNHN HOOH O葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物 ? 治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 ? 但對(duì)小發(fā)作無(wú)效。 ? 具有尿素的結(jié)構(gòu) NO N H 2NO N H 2 二） 化學(xué)命名 5H二苯并 [b， f]氮雜卓 5甲酰胺 稠環(huán)化合物的命名規(guī)則： 1） 母環(huán)各邊按順序標(biāo)以 a,b,c。 2）稠和環(huán)各原子按順序標(biāo)以 1， 2， 3.。 NNON136 咪唑［ 1， 2a］并吡啶 舉例： 三）理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)為一個(gè)大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長(zhǎng)下有最大吸收。避光保存。干燥保存。二苯基甲叉基增加藥物的脂溶性，更易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 三）作用 ? 作用于 GABA受體發(fā)揮作用 ? 對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果 ? 口服吸收迅速 H 2 NO HOγ四 ） 生物轉(zhuǎn)化過(guò)程 O HFNC lN H2OO HFNC lO HOp G AH2NN H2OH2NO HOG A B AG A B A m i d eO HFC lOS L 7 9 1 8 2內(nèi)容小結(jié) ? 1， 苯妥英鈉 ? 2， 卡馬西平 ? 3， 前藥 NHNOO N aNO N H 2 抗精神失常藥 Psychotherapeutic Drugs 精神失常，又稱精神障礙。 中腦 邊緣系統(tǒng)： 調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng) 中腦 皮層系統(tǒng)： 調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺(jué)、理解和推理能力 結(jié)節(jié) 漏斗系統(tǒng)： 調(diào)控垂體激素的分泌和體溫調(diào)節(jié) 延髄化學(xué)感受區(qū)： 調(diào)控嘔吐反應(yīng) 中腦 邊緣系統(tǒng)和中腦 皮層系統(tǒng)主要調(diào)控人類的精神活動(dòng)。 精神分裂裂癥按陽(yáng)性、陰性癥狀群進(jìn)行分型。陰性癥狀指精神功能的減退或 缺失，包括情感平淡、言語(yǔ)貧乏、意志缺乏、無(wú)快感體驗(yàn)、 注意障礙。 ?按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類： ?按作用分類： 1, 吩噻嗪類 2, 噻噸類（硫雜蒽類） 3, 丁酰苯類 4, 二苯氮卓類 5, 其它類 經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng) 非經(jīng)典的：錐體外系副反應(yīng)較輕 分類 典型藥物 氯丙嗪 、氯氮平 （一） 氯丙嗪 ?結(jié)構(gòu)及命名 ?理化性質(zhì) ?體內(nèi)代謝 ?優(yōu)勢(shì)構(gòu)象 ?結(jié)構(gòu)修飾及改造 一）結(jié)構(gòu)和命名 . H C lNS C lN251 0N， N二甲基 2氯 10H吩噻嗪 10丙胺鹽酸鹽 還原性：吩噻嗪母環(huán)，易被氧化 ,變色，變質(zhì) 注射劑的抗氧化：用抗氧劑 二）理化性質(zhì) ? 注射液中加入抗氧劑可阻止變色 ? 對(duì)氫醌 ? 連二亞硫酸鈉 ? 亞硫酸氫鈉 ? 維生素 C等 光化毒反應(yīng) 日 光h vH2ONSH OR+ 2 H C lNSR+ 過(guò) 敏 反 應(yīng)H2ONSC lRNSC lRONSC lRNSC lR+ 2 H+H2OC l蛋 白 質(zhì) e+ e2 +NSC lRh v 如何避免光化毒反應(yīng)？ 鑒別反應(yīng)： a, 本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色 ? 加 硝酸 后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯 紅色 NS OHNS OH OH+?與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色 b, 苦味酸鹽結(jié)晶 （ ~179℃ ） NS C lN25611 0.O HN O 2N O 2O 2 N三 ） 體內(nèi)代謝 ? 在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 ? 體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 ? 在尿中存在 20多種代謝物 ? 可檢測(cè)的代謝物有 100多種 ? 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去 N甲基和側(cè)鏈的氧化等 代謝過(guò)程 NSC lO O HNHSC lH OONSOONHSC lONSONSC lH OONSNC lNSC lH ONSC lH O3S ONSC lONHNO HN H2側(cè)鏈去 N甲基 側(cè)鏈的氧化 苯核羥化 硫原子氧化 臨床應(yīng)用 ? 多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng) ? 治療精神分裂癥和狂躁癥 ? 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 NS C lN. H C l四）優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：順式 Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊 Chlorpromazine 多巴胺 重疊的構(gòu)象 2位的氯原子的作用 ? 引起 分子 不對(duì)稱性 ? 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征 ? 側(cè)鏈傾斜于 含氯原子的苯核 ? 失去氯 無(wú)抗精神病作用 四）結(jié)構(gòu)修飾和改造 兩方面 取代基的改變 母環(huán)的改變 NSC H 2 C H 2 C H 2 R 1R 2藥名 R1