【正文】 第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 Central Nervous System Drugs 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到 抑制 或 興奮 作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedativehypnotics 第二節(jié) 抗癲癇藥 antiepileptics 第三節(jié) 抗精神病藥 antipsychotics 第四節(jié) 抗抑郁藥 antidepressants 第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 analgesics 第六節(jié) 中樞興奮藥 central stimulants 內(nèi)容包括： 第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sedativehypnotics 睡眠的作用 失眠的危害 失眠怎么辦？ ?作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 ? 特點：不同劑量產(chǎn)生不同作用 ?鎮(zhèn)靜藥 : 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。 ?催眠藥 : 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物。 小劑量 鎮(zhèn)靜 中等劑量 催眠 大劑量 麻醉、抗癲癇 過量 死亡 巴比妥類（ 20世紀初） 苯并二氮雜卓類（ 20世紀 60年代） 新型鎮(zhèn)靜催眠藥（ 20世紀 90年代） ?基本結(jié)構(gòu) ?理化性質(zhì) ?構(gòu)效關(guān)系 ?分類 ?命名 ?合成通法 ?臨床應用 ?基本結(jié)構(gòu) ?化學命名 ?發(fā)展及常用藥物 ?構(gòu)效關(guān)系 ?地西泮 ?分類： （一）基本結(jié)構(gòu)通式：巴比妥酸的 5， 5雙取代衍生物 一、巴比妥類 巴比妥酸（丙二酰脲） 巴比妥類藥物 5， 5雙取代 1903年 1912年 （二）理化性質(zhì)： 弱 酸性 ： 溶于氫氧化鈉 或 碳酸鈉溶液 ?通過成 Na鹽增加水溶性，可制成注射劑 ?鈉鹽水溶液勿與酸性藥物配伍使用 ?鈉鹽水溶液避免與空氣接觸 水解性： 酰脲結(jié)構(gòu)易水解 ,其鈉鹽水溶液放置易 水解放出氨氣 . ? 水解速度與溫度、 pH有關(guān) : ? 10%溶液于 35℃ 貯存時，在一個月內(nèi)分解達 22% ? 如于 1℃ 貯存，二個月基本無變化 ? pH↑, 水解 ↑ 與重金屬銅、汞、銀形成鹽的性質(zhì)（可用于鑒別）： ? ：巴比妥類藥物與吡啶 硫酸銅試液反應，顯紫色。含硫巴比妥反應后顯綠色。 H2O P y rNC uN2 +HNNHOOOR1R2HNNOOR !R2O HHNNOOR1R2O + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OC uNN ? ：遇硝酸汞試液，生成白色膠狀沉淀， 溶于過量的試劑和氨試液中 H g ( N O3)2N H4O HHNNHOOOR1R2H g N O3NNOOR1R2O HH g O HNNOOR1R2O N H4 ? c. 銀鹽反應：遇硝酸銀試液 ，生成銀鹽沉淀 HNNHOOORR 39。2A g N aHNNOORR 39。ONNORR 39。O A gN a OHNNOORR 39。O A gHNNOORR 39。O A gNNORR 39。O A gA g OA g N O 3HNNOORR 39。O N aA g N O 3 N a 2 C O 3 A g N O 3（三）構(gòu)效關(guān)系： ① 作用的強弱和快慢與解離度、脂水分配系數(shù)有關(guān)；② 作用時間的長短與 5， 5取代基的代謝難易有關(guān)。 與脂水分配系數(shù) lgP的關(guān)系 代謝方式主要為 5位取代基的氧化，氧化的難易決定作用時間 的長短。 與解離常數(shù) pKa的關(guān)系 解離度與藥效的關(guān)系 （ 3個要點 ） ： ?體內(nèi)解離度：在生理 ，弱酸類 [ R C O O H ]l g p K a p H[ R C O O ]???? 藥物發(fā)揮作用應有適當?shù)慕怆x度 ? 分子形式透過生物膜 ?離子形式產(chǎn)生作用 )pK apH(l og1)pK apH(l og]HB[]B[]B[11_ ?????? ???解離率? 解離度和解離率 為什么巴比妥酸無活性 ？ ? 巴比妥 酸 和 5苯基巴比妥 酸 幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 ? 進入腦內(nèi)的藥量極微 ? 無 鎮(zhèn)靜、催眠作用 NHOOOR 1HHN135 pKa 未解離百分率 巴比妥酸 苯巴比妥酸 為什么 5， 5雙取代巴比妥酸才可能有活性 ？ ? 分子態(tài) 易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用 ? Phenobarbital、 Hexobarbital未解離的分子分別為 50%和 % ,可進入中樞產(chǎn)生活性 ? Hexobarbital 的作用比 Phenobarbital快 NNHOOONHOOOHN什么是脂水分配系數(shù) ？ ? 脂溶性和水溶性的相對大小 ? 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后 P = C0/Cw 脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系： ? 應有合適的的脂水分配系數(shù) ? 脂溶性 利于透過細胞膜 ? 水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運 ? 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位 ?代謝難易與藥物持續(xù)作用時間 ? 代謝部位：肝臟 ? 代謝途徑： 5位取代基的氧化 ? 易氧化 ? 藥物作用時間短 ? 不易氧化 ? 藥物作用時間長 5位取代基對藥效的影響（ 2個要點 ） ： 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長 支鏈或不飽和時，作用時間短 ?取代基的結(jié)構(gòu)要求 1)總碳數(shù)以 48為最好，碳數(shù)超過 8則產(chǎn)生驚厥作用 2) 在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在 2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用 3)將 C2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫噴妥鈉，起效快 4)飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長 5)支鏈或不飽和時，作用時間短 （五）命名： 化學命名： 以 2， 4， 6（ 1H， 3H， 5H）嘧啶三酮為母體 NN通用名： barbital， 巴比妥、 比妥 根據(jù)作用時間長短 分為長時、中時、短時、超短時四類。 P13 （四）分類： 加氫 （六）合成方法： 以 丙二酸二乙酯 為原料 N H2C O N H2C H3C H2O N aHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOC H3C H2O N aR1B rOOOOR1C H3C H2O N aR2B r（七）臨床應用： 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點：成癮性、耐受性、安全范圍 ? 自 20200409起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應癥 使用受限 內(nèi)容小結(jié) ? 1， 結(jié)構(gòu)與命名 ? 2，發(fā)現(xiàn) ? 3，合成 ? 4， 理化性質(zhì) ? 5， 作用 和 代謝 ? 6，同類藥物 ? 7， 構(gòu)效關(guān)系 基本概念： 根據(jù)藥物化學結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為 結(jié)構(gòu)特異性藥物 和 結(jié)構(gòu)非特異性 藥物。 結(jié)構(gòu)特異性藥物生物活性與化學結(jié)構(gòu)密切相關(guān)；結(jié)構(gòu)非特異性藥物的作用與化學結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系較淺，主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。藥物的結(jié)構(gòu)是否有特異性與藥物的作用機制有關(guān)。 二、苯并二氮雜卓類 發(fā)展： 20世紀 60年代發(fā)展的一類藥物，療效好，安全 作用： 鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物 ， 有些也用作抗癲癇藥 ?基本結(jié)構(gòu) ?發(fā)展及常用藥物 ?化學命名 ?構(gòu)效關(guān)系 ?代表藥物：地西泮 主要內(nèi)容： （一）基本結(jié)構(gòu)： 1， 4苯并二氮雜卓 卓 氮雜卓 苯并氮雜卓 苯并二氮雜卓 氯氮卓（利眠寧） 1960年首先于用于臨床。 結(jié)構(gòu)簡化后得到 地西泮（安定）。 （二）發(fā)展及常用藥物 地西泮的代謝產(chǎn)物 地西泮的取代基改變產(chǎn)物 NNC lN H C H 3O 在 4,5位并入四氫噁唑環(huán)，可使作用增強。 R1 R2 R3 R4 Names H F Br H 鹵 沙 唑侖Haloxazolam H Cl Cl H 氯 噁 唑侖Cloxazolam CH3 Cl Cl H 美沙唑侖Mexazolam H F Cl CH2CH2OH 氟他唑侖Flutazolam OR 1NONR 4R 3R 2 在苯二氮卓環(huán) 1， 2位上并合三唑環(huán)，增加了對代謝的穩(wěn)定性，并可提高其與受體的親和力。如 : R1 R2 Names H H 艾司唑侖Estazolam CH3 H 阿普唑侖Alprazolam CH3 Cl 三唑侖 Triazolam NNNNC lR2R1留言內(nèi)容： 【 三唑侖 】 （ Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥） 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥 ~，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外） 4片即可，十 分鐘起效， 5元 /片 200元 /瓶 每瓶 50片 2瓶以上選擇貨到付款