【正文】 劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行比較研究試驗，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。 應(yīng)在至少兩家經(jīng)國家食 品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。在整個實驗中，考核試劑和對比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復(fù)性。各臨床試驗機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。 試驗方案中應(yīng)確定嚴格的樣本納入 /排除標準，任何已經(jīng)入選的樣本再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。待評價試劑的樣本類型應(yīng)不超過參比試劑的樣本類型，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應(yīng)符合基本的統(tǒng)計學(xué)要求。 對于同源的不同樣本類型，其中一種樣本類型臨床試驗的樣本數(shù)至少為 200 例，其他樣本類型在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗機構(gòu)共驗證不少于 100 例受試者的自身血清、血漿樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。 按說明書的樣本要求，明確試驗用樣本的存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。盡可能使不少于 30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內(nèi)。 應(yīng)考慮在臨床試驗中選擇部分含干擾物質(zhì)的標本進行對比研究，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風濕因子等陽性樣本，易共存的其他自身免疫抗體同時升高的患者標本， 以從臨床角度驗證試劑的特異性。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，以 y=a+bx 和 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中： y 是考核試劑結(jié)果， x 是對比試劑結(jié)果， b 是方程斜率， a是 y 軸截距， R2 是判定系數(shù)， r 是相關(guān)系數(shù)，同時應(yīng)給出 b 的95%（或 99%）置信區(qū) 間。 分別計算醫(yī)學(xué)決定水平處或參考區(qū)間臨界值相對偏倚 /偏差及 95%置信區(qū)間。 ，應(yīng)采用“金標準”或其他合理的方法進行復(fù)核，以便對臨床試驗結(jié)果進行分析。 及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。 （八）產(chǎn)品風險分析資料申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風險的估 計進行風險分析，應(yīng)符合YY/T0316— 2021/ISO14971： 2021《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》及附錄 H 的要求。 ：明確風險管理小組成員及職責，制定風險管理流程圖，明確風險管理活動的評審要求等。 ：以 YY/T0316— 2021 附錄 H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對患者風險的評估，并形成問題清單。 ：對比采取風險控制措施前后的風險情況，對剩余風險的可接受性進行評價。 ：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進行內(nèi)部和外部的監(jiān)測。本項內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設(shè)計內(nèi)容。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 9號）的相關(guān)規(guī)定。 作為定量檢測試劑盒，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標：外觀、裝量、檢出限、線性、準確度、重復(fù)性、批間差等。 如注冊單元中包含校準品或質(zhì)控品，其性能指標的檢驗方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。凍干型校準品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。 AntiTPO 已有國家參考品、標準品，在注冊檢測時應(yīng)采用國家參考品、標準品進行注冊檢驗。注冊審查時提出補充檢驗要求的，應(yīng)在原檢驗機構(gòu)進行檢驗。產(chǎn)品說明書的編寫應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。 根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 17 號）的要求并結(jié)合抗甲狀腺過氧化物酶抗體本身的特點，對試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。例如：抗甲狀腺過氧化物酶抗體測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。 （ 2）英文名稱（如有）應(yīng)當正確、完整，可直譯，不宜只寫縮寫。 （ 2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如測試 /盒、 mL。 （ 4）如申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格較多，不同包裝規(guī)格之間應(yīng)按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，統(tǒng)一以句號結(jié)束。 3.【預(yù)期用途】第一段：產(chǎn)品的預(yù)期用途建議描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測人血清或血漿中抗甲狀腺過氧化物酶抗體的含量。 第二段：簡要介紹抗甲狀腺過氧化物酶抗體的臨床意義。 4.【檢驗原理】詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。 對于多組分 試劑應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。 如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。 試劑盒中如包含校準品和 /或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源：應(yīng)注明校準品的定值及其溯源性，溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標準物質(zhì)的發(fā)布單位。 6.【 儲存條件及有效期】根據(jù)產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、在機穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結(jié)果，對產(chǎn)品的儲存條件及有效期做以下說明： 說明產(chǎn)品的儲存條件及有效期，如： 2℃ ~8℃、 18℃以下或其他溫度條件保存的有效期限。 如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。 增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期：見標簽”的字樣。 注 2：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如 2℃ ~8℃，有效期 12 個月。適用儀器需寫明廠家及型號，如不同包裝規(guī)格適用于不同的機型，可寫明適用關(guān)系。 樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。冷藏 /冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。 9.【檢驗方法】詳細說明實驗操作的各個步驟，包括： 實驗條件：實驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度等要求。 待測樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項。 校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制方法。 質(zhì)量控制：明確質(zhì)控品的選擇、質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等； 建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控失控時，應(yīng)分析原因并采取糾正措施。 建議注明以下字樣“建議各實驗室根據(jù)實際條件及接觸人群建立自己的參考區(qū)間”。 分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明何種情況下需要進行重復(fù)檢測，以及在重復(fù)檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。 12.【檢驗方法的局限性】 （ HOOK 效應(yīng)，如適用）對檢測結(jié)果的影響，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴重等模糊表述。 對檢測結(jié)果的影響（如適用）。應(yīng)至少包括：檢出限、準確度、線性、重復(fù)性、批間差等。 有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑盒內(nèi)質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了 HBsAg、 HIV1/2Ab、 HCVAb和 AntiTP 等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。 如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進行處理。 15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。 16.【參考文獻】注明引用的參考文獻，并在說明書相應(yīng)內(nèi)容處標注參考文獻編號。 17.【基本信息】根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督 管理總局通告 2021 年第 17 號）的要求編寫。 委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：注冊人 /生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。 19.【說明書核準日期及修改 日期】注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。 三、審查關(guān)注點（一）技術(shù)要求中性能指標的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標準的要求； 技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 9 號）的相關(guān)規(guī)定。 （三）分析性能評估指標及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定； 是否滿足本指導(dǎo)原則中分析性能評估的要求。 （五）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與說明書聲稱一致。 （七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合 YY/T0316— 2021《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。 第二篇：乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 3 乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊技術(shù) 審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原 則旨在指導(dǎo)注冊申請人對乳酸脫氫酶測定試劑盒注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。 本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。 依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242 號），乳酸脫氫酶測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為 6840。 NADH 生成的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比， 340nm波長處監(jiān)測 NADH 吸光度上升時變化速率，計算乳酸脫氫酶的活性。 NADH 消耗的速率與血清中乳酸脫氫酶的活性成正比， 340nm波長處監(jiān)測 NADH吸光度下降時變化速率，計算乳酸脫氫酶的活性。不包括干化學(xué)、酶聯(lián)免疫類檢測試劑及電泳等檢測方法。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容： ：（ 1）乳酸脫氫酶的生物學(xué)特征、結(jié)構(gòu)與功能，在體內(nèi)正常和病理狀態(tài)下的代謝途徑和存在形式。 ：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法及溯源情況。 。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時間等）等研究資料。性能評估時應(yīng)將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。 對測量準確度的評價依次包括：與國家標準品（和 /或國際標準品）的偏差分析、方法學(xué)比對等方法，企業(yè)可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。 方法學(xué)比對 采用參考方法或國內(nèi) /國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品（至少 40 例樣本），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。 在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。其中，濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報告范圍。 測量精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同的試劑特征或申請人的研究習慣進行，建議參考 CLSIEP15A。 超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng) 作相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。換算為 n單位吸光度差值（Δ A）或吸光度變化（Δ A/min）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。 分析性能評估報告應(yīng)明確所用儀器設(shè)備型號、試劑、校準品、質(zhì)控品等的產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、注冊證等信息。 （五）參考區(qū)間確定資料 提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料 ,建議參考 CLSI/NCCLSC28A2。 （六）穩(wěn)定性研究資料 穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的