【正文】 內并由本實驗室承擔本實驗的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實 驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法以保證試驗結果的客觀性。另外，待評試劑的樣本類型應不超越參比試劑的樣本類型。 /體征人群作為研究對象。在進行結果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。樣本中待測物濃度應覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。 如果待評試劑同時適用于血清和血漿樣本類型，可完成一個樣本類型不少于 200 例的臨床研究，同時驗證 其中至少 100 例受試者的自身血清、血漿樣本測試結果間的一致性（采用待評試劑檢測），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應一致。 涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進行比對試驗，在至少 2 家（含 2 家）臨床試驗 機構開展臨床試驗，總樣本數(shù)不少于 100例，異常值樣本數(shù)不少于 30%。 ，結合臨床試驗數(shù)據(jù)的正 /偏態(tài)分布等情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異?？己嗽噭┖蛯Ρ仍噭﹥山M檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相 關系數(shù)（ r 值）或判定系數(shù)（ R2）、回歸擬合方程（斜率和 y 軸截距）等指標。 如試劑盒同時適用于血清和血漿樣本，可采用如相關分析、線性回歸、配對 t 檢驗等統(tǒng)計學方法來評價血漿和血清樣本測試結果間的一致性。建議在臨床總結報告中對以下內容進行詳述。 /排除標準、不同人群的預期選擇例數(shù)及標準。 、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。 、人群分布情況進行總合。 ，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。 定量值相關性和一致性 分析用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以 y=a+bx和 r、 R2 的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y 是考核試劑結果， x 是對比試劑結果， b是方程斜率， a是 y 軸截距，r 是相關系數(shù)（要求 r＞ ），如 r＜ ，應適當擴大樣本量以擴大數(shù)據(jù)范圍， R2 是判定系數(shù)（通常要求 R2≥ ），計算回歸系數(shù)及截距的 95%可信區(qū)間。醫(yī)學決定水平處（或正常參考區(qū)間上限）相對偏倚應不大于允許誤差（建議參照 1/2CLIA’ 8 1/2 室間質評可接受范圍、1/2來源于生物變異的總允許誤差、衛(wèi)生行業(yè)標準等相關要求設定允許誤差）。 通過相關性分析、配對 t 檢驗等統(tǒng)計分析方法綜合評價考核試劑與對比試劑等效性。 （八）產(chǎn)品風險分析資料對體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從產(chǎn)品設計開發(fā)、原材料 的采購控制、生產(chǎn)、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知和可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析、風險評價和相應的風險控制基礎上，形成風險管理報告。 風險分析應包含但不僅限于以下方面的內容： 預期用途錯誤包括：設計開始時未設定預期分析物、未作適用機型驗證、未針對特定的樣本類型驗證。不正確的結果包括：配方錯誤、采購的原料未能達 到設計要求的性能、原材料儲存條件不正確、使用了過期的原材料、反應體系不正確、試劑與包裝材料不相容。與安全性有關的特征包括：有毒化學試劑的化學污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。 下面就產(chǎn)品技術要求中涉及的產(chǎn)品適用的相關標準和主要性能指標等相關內容作簡要敘述。 裝量液體試劑的裝量應不少于標示量。 405nm波長附近、光徑 ，空白吸光度的變化率應不大于 。 準確度 提供參考物質或用參考方法定值的人源樣品測定，實測值與標示值的偏差在177。 以標準或校準品或純品溶液測定，試劑盒回收率在 90%～110%內。 分析靈敏度試劑盒測試被測物時，單位濃度吸光度變化率應符合制造商給定區(qū)間。 用高、低值質控品分別測試同一批號的 20 個待檢試劑盒，并計算20 個測量值的平均值（ 1）和標準差（ s1）。按公式（ 2）、（ 3）計算瓶間差的變異系數(shù)（ CV），批內瓶間差（干粉或凍干試劑適用）均應不大于 5%。相對極差應不大于 %。干粉或凍干試劑還應同時進行復溶穩(wěn)定性試驗，產(chǎn)品性能應符合試劑空白、線性區(qū)間、準確度、分析靈敏度、批內精密度要求。 如注冊單元中包含校準品或質控品，其性能指標的檢驗方法應在技術要求中予以描述。如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，應參照執(zhí)行?？偰懼崛缬袊覙藴势罚瑧捎脟覙藴势?。 （十一）產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預期用途、檢驗原理、檢驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。 1.【產(chǎn)品名稱】通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。通用名稱應當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5號）規(guī)定的命名原則進行命名，可適當參考相關“分類目錄”和 /或國家標準及行業(yè)標準。 包裝規(guī)格應明確單、雙試劑類型。 如不同包裝規(guī)格有對應不同的機型，應分別明確適用機型。 總膽汁酸含量異常情況常見于哪些疾病，其升高或降低可能有哪些醫(yī)學解釋。 TBA 增加是肝細胞損害的敏感指標，并有助于估計其預后和提示病情復發(fā)。 4.【檢驗原理】應結合產(chǎn)品主要成分詳細說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。明確說明不 同批號試劑盒中各組分是否可以互換。 6.【儲存條件及有效期】 、復溶穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細介紹。 不同組分保存條件及有效期不同時，應分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。 注：保存條件不 應有模糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度，如2℃ ~8℃，有效期 12 個月。 7.【適用儀器】 說明可適用的儀器，并提供與儀器有關的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。 8.【樣本要求】重點明確以下內容： 樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。冷藏 /冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)。 應與樣本穩(wěn)定性的研究一致。 試驗條件：溫度、時間、測定主 /副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、反應類型、反應方向、反應時間等以及試驗過程中的注意事項。 質量控制程序：質控品的使用方法、質量控制方法。 10.【參考區(qū)間】應注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考值確定方法。 11.【檢驗結果的解釋】說明可能對試驗結果產(chǎn)生影響的因素； 說明在何種情況下需要進行確認試驗。 12.【檢驗方法的 局限性】至少應包括以下內容： 說明該檢驗方法由于哪些原因會使測量結果產(chǎn)生偏離，或測量結果還不能完全滿足臨床需要。 13.【產(chǎn)品性能指標】至少應詳述以下性能指標： 試劑空白 分析靈敏度 準確度 精密度（批內精密度和批間精密度） 線性區(qū)間（線性相關系數(shù)） 14.【注意事項】應至少包括以下內容： 本試劑的檢測結果僅供臨床參考，不應作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床診治應結合其癥狀 /體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。 如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。 。 16.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚且格式規(guī)范 統(tǒng)一。 ： 注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。 18.【醫(yī)療器械注冊證編號 /產(chǎn)品技術要求編號】應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號 /產(chǎn)品技術要求編號 19.【說明書核準日期及修改日期】應注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。 三、審查關注點（一）產(chǎn)品技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業(yè)標準的要求； 技術要求的格式是否符合《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通 告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 9 號）的相關規(guī)定。 （三）分析性能評估指標及結果是否支持產(chǎn)品技術要求的確定； 是否滿足本指導原則中各指標驗證的要求。 （五）試劑的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結論是否和說明書聲稱一致。 （七）產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合 YY/T0316— 2021《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要 求。 第二篇：總膽固醇測定試劑注冊技術審查指導原則 附件 2 總膽固醇測定試劑注冊技術審查指導原則本指導原則旨在指導注冊申請人對總膽固醇（ Totalcholesterol， TC）測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。 本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。 本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。 目前，總膽固醇測定已有完整的參考系統(tǒng)：其決定性方法為同位素稀釋質譜法，參考方法為正己烷抽提 LB 反應顯色法（ ALBK 法）或色譜法，常規(guī)測定方法為酶法。依據(jù) YY/T12272021《臨床化學體外診斷試劑（盒）命名》的要求，將膽固醇氧化酶 PAP法規(guī)范表述為 CHODPAP法。 依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第 5 號）、《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242 號），總膽固醇測定試劑屬于酯類檢測試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為 6840。 二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物安全性說明、產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價以及同類產(chǎn)品上市情況等內容，應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申 報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2021 年第 44 號）的相關要求。膽固醇是合成腎上腺皮質激素、性激素、膽汁酸以及維生素 D 等生理活性物質的重要原料，也是構成細胞膜的主要成分，其濃度可作為脂代謝的指標。病理狀態(tài)下，高TC 有原發(fā)與繼發(fā)兩類，原發(fā)的如家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體缺陷）、家族性 apoB 缺陷癥、多源性高 TC、混合性高脂蛋白血癥。低 TC血癥也有原發(fā)性的與繼發(fā)的，前者如家族性的無或低β脂蛋白血癥，后者如甲亢、營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病等。 、病原體、人源組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質制備而成，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應提供上述原材料有關生物安全性的說明或證明文件。 ，相關產(chǎn)品所采用的技術方法及臨床應用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內外同類產(chǎn)品的異同等。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應體系的研究資料（如需提供） 生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示； （樣本、試劑等）最適條件的研究資料等。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中體現(xiàn)，包括實驗地點、適用儀器、試劑規(guī)格、批號、臨床樣本來源等。 （如純化水、生理鹽水等）加入工作試劑作為樣品，在試劑規(guī)定主波長下測試吸光度值，重復兩次，均值即為空白吸光度。 線性范圍的建立申請人建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達到預期測定上限的混合人源樣本，制備低濃度樣本時應充分考慮稀釋對樣本基質的影響。例如，將預期測定范圍加寬至 130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結果逐漸減少數(shù)據(jù)點（最終不得少于 7 個水平）直至表現(xiàn)出線性關系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。分別測試樣本，每個稀釋濃度測試 3 次，求出每個稀釋濃度測定結果的均值（ yi）。計算線性回歸的相關系數(shù)（ r）， r≥ 。 /國際標準物質 3 次，測試結果 記為（ xi），按公式（ 1）分別計算相對偏差（ B%），如果 3次結果都在177。如果大于等于 2 次的結果不符合，即判為不合格。 10%范圍內，即判為合格。 ，在規(guī)定參數(shù)下所得的吸光度差值（Δ A）應符合申請人給定的范圍。 批間差選取 3 個不同批次的試劑，測試不同濃度（如高、中、低）的質控品或樣本，每個批號測定 3次，批間相對極差（ R）應不大于 %。說明樣本的制備方法及實驗的評價標準，確定干擾物質的接受標準。應參照 GB/T21415— 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品賦值及