【正文】 資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用 樣本的穩(wěn)定性研究。如試劑需要配制，還應對配制后試劑的穩(wěn)定性進行研究。常用的穩(wěn)定性研究方案為證實試劑在經(jīng)過被作用于指定條件后仍能證明主要性能指標要求與未被作用于指定條件的試劑性能一致。對于效期穩(wěn)定性和開瓶（復溶）穩(wěn)定性研究，應提供至少 3 批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期 /開封 效期后的研究資料。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數(shù)進行評價。樣本在不同儲存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關(guān)文獻中已明確說明，亦可作為依據(jù)。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021年第 179 號）要求進行臨床評價。 對于通過臨床試驗方式進行臨床評價時，臨床試驗資料應符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2021 年第 16 號）的要求，同時研究資料的形式應 符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。建議企業(yè)盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對比試劑。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準、保養(yǎng)，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。各臨床研究機構(gòu)的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。 試驗方案中應確定嚴格的病例納入 /排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且不應超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應采用其他合理方法對額外的樣本類型進行驗證。一般應 當包括以下內(nèi)容： 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）； 臨床試驗的背景資料； 試驗目的； 試驗設計； 評價方法； 統(tǒng)計方法； 對臨床試驗方案修正的規(guī)定； 、《知情同意書》文本（如有）； 數(shù)據(jù)處理與記錄保存 。企業(yè)在建立病例納入標準時，應考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群 /在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，孕酮檢測樣本通常為血清，總體樣本數(shù)不少于 200例，參考區(qū)間范圍外的樣本數(shù)不少于 30%。如果樣本類型包含血漿樣本，在上述樣本例數(shù)基礎上再增加 100 例與血清樣本的同源樣本比對，參考區(qū)間范圍外的樣本數(shù)不少于 30%。 非孕女性不同生理周期的考慮非懷孕正常女性在不同的生理期，其孕酮的含量也不同，樣本選擇時，應含有一定數(shù)量的各生理周期的樣本。 懷孕女性不同孕期的考慮選取一定數(shù)量的各孕期樣本，如：孕 0— 12 周、孕 13— 28 周、孕 29— 40 周。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床樣本總數(shù)至少為 100 例，并在至少 2家（含2 家）臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗； 變更抗體等主要原材料的供應商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應癥等變更事項，應根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。 血漿應明確抗凝劑的要求、離心速度及時間要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本 。 ，如相關(guān)分析、 BlandAltman 分析、線性回歸、配對 t 檢驗等。在臨床研究方案中應明確統(tǒng)計檢驗假設，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標準。如無需復核，應詳細說明理由。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。臨床試驗報告的格式及內(nèi)容如下： 首篇首篇是每份臨床試驗報告的第一部分，所有臨床試驗報告均應包含該部分內(nèi)容。 。 試驗研究人員列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計學負責 人、臨床試驗報告的撰寫人。 正文內(nèi)容和報告格式 基本內(nèi)容介紹與臨床試驗產(chǎn)品有關(guān)的背景情況，包括： 、生物及理化性質(zhì)； 臨床預期使用目的，所針對的目標適應癥人群，目前針對該適應癥所采用的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等； 、原理、技術(shù)要求等； 國內(nèi)外已批準上市產(chǎn)品的應用現(xiàn)狀等。 。 管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計 /數(shù)據(jù)管理情況以及試驗中發(fā)生的問題及其處理措施等。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應詳細敘述。 、入選標準、排除標準和剔除標準。 ?？己嗽噭┖蛥⒈仍噭┑拿Q、批號、有效期及所用機型等信息。對質(zhì)量控制方法進行簡要的闡述。對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體 例數(shù)及百分比。 定量值相關(guān)性和一致性分析：用相關(guān)分析、 BlandAltman 分析、線性分析、配對 t 檢驗等進行定量值相關(guān)性和一致性分析，應給出相關(guān)系數(shù)、 95%一致性界限、回歸分析的擬合方程 y=ax+b和 R t值、 p值、 95%（ 99%）置信區(qū)間等統(tǒng)計結(jié)果，定量值結(jié)果應無明顯統(tǒng)計學差異。 試驗過程中方案的修改一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。 臨床試驗結(jié)果及分析 討論和結(jié)論。 有關(guān)臨床試驗中特別情況的說明 附件 臨床試驗中所采用的其他試驗方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗方法、診 斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準情況。 主要參考文獻 主要研究者簡歷 申請人需要說明的其他情況等。 （九）產(chǎn)品技術(shù)要求產(chǎn)品技術(shù)要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》及《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的相關(guān)規(guī)定。如已有相應的國家 /行業(yè)標準發(fā)布，則技術(shù)要求中不得低于其相關(guān)要求。各性能指標的檢驗方法應清晰明了且具可操作性。 /規(guī)格及其劃分說明明確試劑的組成、組成成分及規(guī)格。 注 2：如試劑盒注冊單元中包含校準品、質(zhì)控品，校準品質(zhì)控品可選購，但不能單獨銷售。 ： 、性狀； ，文字符號標識清晰。 檢出限應符合企業(yè)規(guī)定要求。 批間差用三批試劑盒測試同一份樣本，其測試結(jié)果的變異系數(shù)（ CV）應不大于 15%。 注：按相對偏差、比對實驗、回收實驗優(yōu)先順序。 15%，潛在干擾物濃度符合企業(yè)規(guī)定要求），各個樣本測量結(jié)果的均值應在目標濃度平均值（ M）177。 穩(wěn)定性根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇以下方法進行驗證。 根據(jù)所聲稱的熱穩(wěn)定性條件取有效期內(nèi)的試劑盒進行熱加速后，測定其檢出限、線性、 重復性、準確性，特異性，結(jié)果應符合要求。 溯源性應根據(jù) GB/T21415— 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量及有校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》要求提供試劑盒校準品的來源及溯源的賦值過程和不確定度的內(nèi)容 。根據(jù)所提供信息，對 5 份濃度近似檢出限的低值樣本進行測定，每份樣本測定 5 次。 3個； 。將每一濃度的樣本重復測定最少 2 次，計算平均值，將結(jié)果平均值和稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合，并計算線性相關(guān)系數(shù)（ r），所得結(jié)果應符合 。按公式（ 1）計算變異系數(shù)（ CV）。 批間差使用 3 個批次試劑盒對濃度在（ 2— 14） nmol/L和（ 46— 85） nmol/L范圍內(nèi)的樣本各重復測定 10 次，計算 30 個測量值的平均值（）和標準差（ SD）。所得結(jié)果應符合 。 特異性方法見（四）分析 性能評估資料部分，結(jié)果符合 的要求。 熱穩(wěn)定性根據(jù)所聲稱的熱穩(wěn)定性條件取有效期內(nèi)的試劑盒進行熱加速后，測定其檢出限、線性、重復性、準確性，特異性，應符合 。應當包括準確度、均勻性檢驗方法的詳細描述。承接注冊檢測的機構(gòu)在出具檢測報告的同時，應出具相應的預評價意見，預評價意見在提交注冊資料時應隨注冊檢測資料時一并提交。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。 1.【產(chǎn)品名稱】 通用名稱：試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。名稱中不應當出現(xiàn)定性 /定量等內(nèi)容。如不適用，可刪除。 應注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如測試 /盒、 mL。 單一包裝規(guī)格，可以不加標點符號； 多個包裝規(guī)格，按照分隔層次分別適用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，以句號結(jié)束。 3.【預期用途】 第一段說明試劑盒用于體外定量測定血清或血漿中的孕酮的含量。 4.【檢驗原理】應詳細闡明試劑的工作原理，例如采用基于磁微?；瘜W發(fā)光免疫分析技術(shù)的競爭法反應原理為：樣本中的孕酮和磁微粒包被的孕酮抗原競爭與吖啶酯標記的抗體結(jié)合，樣本中的孕酮越多，吖啶酯標記的抗體與固相磁珠包被的孕酮抗原結(jié)合的越少，樣本中的孕酮含量與光量子數(shù)成反比。對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。溯源性應寫明溯源的最高級別，包括標準物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號。 質(zhì)控品需注明靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。如注冊單元含校準品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應對復溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細介紹。 保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應直接以℃為單位。 如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分 別進行描述。 生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標簽）。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導用戶操作。 8.【樣本要求】 應在以下幾方面進行說明： 適用的樣本類型。 為保證樣本各組分穩(wěn)定 所必需的抗凝劑或保護劑等。 能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。 校準程序（如有）：應說明校準品的使用方法、注意事項、推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。 試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個 計算步驟的解釋。 10.【參考區(qū)間】簡要參考區(qū)間的確定方法。 應與資料（五）參考區(qū)間確定性資料數(shù)據(jù)一致。 說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結(jié)合其癥狀 /體征、病史、其他實驗室檢查等情況綜合考慮。 12.【檢驗方法的局限性】明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進行說明，并注明可接受的最高限值，不應使用模糊的描述方式。 試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合適用。 14.【注意事項】 ，如：“本品僅用于體外診斷”。說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。 驗室規(guī)范要求進行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。 15.【標識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。 16.【參考文獻】注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一，符合相關(guān)標準要求。 委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。 18.【醫(yī)療器械注冊證編號 /產(chǎn)品技術(shù)要求編號】應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號 /產(chǎn)品技術(shù)要求編號。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。ng/mL =nmol/L。 （三）關(guān)注臨床試驗所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。 （五）說明書中預期用途、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標、抗干擾能力等描述應分別與臨床評價資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應體系研究資料、參考范圍研究 資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致?；瘜W發(fā)光分析是根據(jù)化學反應產(chǎn)生的輻射光的強度來確定物質(zhì)含量的分析方法。 （二）準確度（ Accuracy）。 （三）分析特異性（ AnalyticalSpecificity）。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。 （四）線性（ Linearity）。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。 （六）參考物質(zhì)（ ReferenceMaterial）。對于該項目，指國家標準物質(zhì)、可溯源至 IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標準品的標準物質(zhì)、可溯源至 NGSP 參考方法或標準品的標準物質(zhì)。 第二篇：酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則 附件 1 酶聯(lián)免疫法檢測試劑注冊技術(shù)審查指導原則 一、前言 本指導原則主要針對酶聯(lián)免疫類檢測