【正文】 35 格列奈類 ? 與單胺氧化酶抑制劑、非選擇性 β 腎上腺素受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、非甾體類抗炎藥、水楊酸鹽、奧曲肽、乙醇等合用可增加其降血糖作用，使低血糖發(fā)生率增加； ?口服避孕藥、噻嗪類利尿藥，甲狀腺素等可減弱該藥的降糖作用。 格列奈類 【 臨床應用 】 34 ?常見有低血糖反應，但餐后低血糖及夜間低血糖反應較磺酰脲類藥物少見。 ?本品和雙胍類藥物合用有協(xié)同作用。 ?格列奈類模仿胰島素的生理性分泌，可恢復糖尿病患者的餐后早期胰島素分泌時相，有效地降低餐后高血糖。 ?格列美脲（ glimepiride），為第三代磺酰脲類降糖藥，起始劑量為 1～ 2mg，每日一次，早餐前或餐時服用，最大劑量每日不超過 6mg。 ?格列吡嗪（ glipizide），通常劑量為 ～ 30mg/d，每日 1次或分次，于餐前服用，單次給藥的最大劑量為 15mg，每日最大劑量為 40mg，老年或肝腎功能不全者減半。 ?糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、苯妥英鈉、腎上腺素、甲狀腺素、口服避孕藥和氯丙嗪可通過抑制胰島素分泌和胰島素作用而拮抗磺酰脲類藥物的降血糖作用。 ?其他 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，如嗜睡、眩暈及共濟失調(diào)；血液系統(tǒng)的反應，如粒細胞減少等。 ?過敏反應 皮疹、藥熱、皮膚紅斑等。 ?某些緩慢發(fā)病的 1型糖尿病應加用噻唑烷二酮類或加用胰島素聯(lián)合治療，以減少磺酰脲類用量。單獨使用磺酰脲類血糖難控制，需與胰島素或其他口服降糖藥（雙胍類、噻唑烷二酮類、 α 糖苷酶抑制劑）聯(lián)合應用。 2. 提高胰島素的敏感性 新一代磺酰脲類藥物格列美脲除促進胰島素分泌作用外，能明顯提高胰島素的敏感性，促進GLUT4從細胞內(nèi)移位到細胞膜上。 ?對 2型糖尿病患者，通常有聯(lián)合治療和替代治療兩種治療方法，聯(lián)合治療是指患者白天繼續(xù)口服降糖藥，在早餐前或睡前加用中效或精蛋白鋅胰島素注射；替代治療是指患者停用口服降糖藥，每日 2～ 3次胰島素皮下注射。 胰島素 【 藥物相互作用 】 19 胰島素的常用量為 ～ (kg?d) 輕型病例每日給胰島素 20IU以下，中型病例在 20～ 40IU之間，重型病例 40IU以上，對糖尿病昏迷，總用量約 100IU并與葡萄糖（ 50～ 100g）一同靜脈注射。 腎上腺素受體阻斷藥加重胰島素的低血糖癥。因此胰島素與上述藥物合用時應加大劑量。 胰島素 【 不良反應 】 17 1. 糖皮質(zhì)激素、腎上腺素及 β 腎上腺素受體激動劑、胰高血糖素、甲狀腺素、噻嗪類利尿劑、呋塞米、氯苯甲噻嗪、苯妥英鈉等可升高血糖，合用時應調(diào)整藥物或胰島素的劑量。 胰島素 【 不良反應 】 16 2. 過敏反應 發(fā)生率低，為局部反應，輕微而短暫，表現(xiàn)為蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫、紫癜，偶可引起休克，近幾年來應用高純度制劑或人用胰島素，此反應發(fā)生率明顯降低。 【 臨床應用 】 15 1. 低血糖反應 為常見不良反應，由胰島素過量所致，出現(xiàn)饑餓感、頭暈、出汗、心跳、煩躁、驚厥甚至昏迷。胰島素可與 IGF1受體結(jié)合，發(fā)揮促細胞生長作用。 3)蛋白質(zhì)代謝：胰島素促進蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解，同時減少尿素形成，抑制氨基酸轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?。臨床藥理學 臨床藥理學 第 5版 主 編 李 俊 第二十章 內(nèi)分泌及代謝性疾病的臨床用藥 3 目 錄 第 1節(jié) 糖尿病的臨床用藥 第 2節(jié) 骨質(zhì)疏松癥的臨床用藥 第 3節(jié) 甲狀腺功能亢進癥的臨床用藥 4 第 1節(jié) 糖尿病的臨床用藥 2023 2025 定義 由于 胰島素 分泌絕對或相對不足，以及胰島素的細胞代謝作用缺陷所引起的葡萄糖，蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂，以 高血糖 為主要特征的綜合征 5 糖尿病的分型 ?1型： 胰島素依賴性糖尿病 (insulindependent diabetes mellitus, IDDM) ?2型：非胰島素依賴性糖尿病 (noninsulindependent diabetes mellitus, NIDDM) ?特異型糖尿病 ?妊娠糖尿病 胰島 B細胞破壞 胰島素絕對缺乏 胰島素抵抗： 外周組織對胰島素 的反應降低 6 胰 島 素 （ Insulin） 7 胰島素發(fā)展史 1922 ?；蜇i胰腺提取無定形胰島素 20世紀 40年代結(jié)晶法、鋅離子 重結(jié)晶胰島素 20世紀 60年代分子篩和陰離子 交換樹脂層析法單峰胰島素 7080年代生物合成人胰島素 8 按制劑來源分類： ? 動物胰島素，包括豬胰島素和牛胰島素 ? 半合成人胰島素；生物合成人胰島素 ? 人胰島素類似物，如門冬胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素 胰島素的分類 9 按藥效時間長短分類： ? 速效胰島素類似物：如門冬胰島素和賴脯胰島素 ? 短效胰島素：分為酸性可溶性胰島素和中性可溶性胰島素 ? 中效效胰島素：低分子量魚精蛋白鋅胰島素（ neutral protamine hagedorn’s insulin ， NPH） ? 長效胰島素：包括魚精蛋白鋅胰島素（ protamine zinc insulin， PZI）和甘精胰島素 胰島素的分類 10 胰島素各種制劑的特點 類型 給藥時間 作用時間（ h） 開始 高峰 維持 速效 胰島素類似物 餐前 ， 3～ 4次 /d ～ ～ 3～ 5 短效 正規(guī)胰島素 餐前 ， 3～ 4次 /d 2～ 4 5～ 8 中效 低魚精蛋白鋅胰島素 餐前 ， 1～ 2次 /d 2～ 4 6～ 12 18～ 24 長效 魚精蛋白鋅胰島素 餐前 1h， 1次 /d 4～ 6 14～ 20 24～ 36 甘精胰島素 早餐前 1h， 1次 /d 1～ 2 24～ 36 11 胰島素 對代謝的影響 1)糖代謝：胰島素促進葡萄糖在細胞膜的主動轉(zhuǎn)運，加速葡萄糖的氧化和酵解，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖異生從而降低血糖。 2)脂肪代謝：胰島素促進脂肪合成并降低脂酶活性，抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成；增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。 促細胞生長作用 【 藥理作用 】 12 胰島素 胰島素的結(jié)構(gòu)與胰島素樣生長因子相似（ IGF）。 【 藥理作用 】 13 胰島素 【 作用機制 】 p85 p110 PI3K Insuline 胰島素受體 GLUT4 tanslocation IRS1 P AKT PKCλ/ζ GLUT4 葡萄糖 14 胰島素 ?1型糖尿?。豪硐氲囊葝u素治療應最大程度模擬內(nèi)源性胰島素分泌模式，即基礎(chǔ)胰島素及餐后胰島素分泌； ?2型糖尿病： 2型糖尿病經(jīng)飲食控制和使用口服降糖藥未能控制者、 2型糖尿病患者在應激時、出現(xiàn)酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等急性并發(fā)癥時均需采用胰島治療； ?繼發(fā)性糖尿?。喝绱贵w性糖尿病。為了防止低血糖癥的嚴重后果，應隨時準備含糖食物，嚴重者可靜脈注射 50％葡萄糖。 3. 胰島素耐受性 糖尿病患者應用胰島素劑量超過 100～200IU，持續(xù) 48～ 72h者，即發(fā)生胰島素耐受。 2. 鈣通道阻滯藥、可樂定、二氮嗪、肝素、嗎啡、尼古丁等可改變糖代謝，使血糖升高。 胰島素 【 藥物相互作用 】 18 、水楊酸鹽、磺胺類藥及抗腫瘤藥甲氨蝶呤等可 與胰島素競爭和血漿蛋白結(jié)合，從而使血液中游離胰島素水平增高。 ，過量可引起胰島素治療的糖尿病 患者出現(xiàn)嚴重低血糖，甚至死亡。 胰島素 【 用法與用量 】 20 ?對 1型糖尿病患者，每日注射量的 40％～ 50％作為基礎(chǔ)胰島素； 15％～ 25％在早餐前， 15％在午餐前， 15%～20％在晚餐前注射；若患者在睡前加餐，亦需 10%左右的胰島素，于餐前 20～ 30min皮下注射。 胰島素 【 用法與用量 】 21 口服降糖藥 22 ?磺酰脲類 ?格列奈類 ?雙胍類 ?噻唑烷二酮類 ?α 糖苷酶抑制劑 ?二肽基肽酶 IV 抑制劑 ?胰高血糖素樣肽 1受體激動劑 口服降糖藥 23 ?第一代磺酰脲類包括甲苯磺丁脲（ tolbutamide）與氯磺丙脲（ chlorpropamide），因其具有肝臟毒性和容易發(fā)生低血糖，現(xiàn)已極少應用； ?第二代磺酰脲類包括格列本脲（ glibenclamide）、格列吡嗪（ glipizide）、格列齊特（ gliclazide）、格列喹酮（ gliquidone）和格列波脲（ glibornuride）等，因作用強，劑量小，毒性低而廣泛用于臨床； ?第三代磺酰脲類格列美脲（ glimepiride） 磺酰脲類 【 分類 】 24 1. 降血糖作用 本類藥物對正常人和胰島功能尚存