【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 素或預(yù)混胰島素四線藥物如血糖控制不達(dá)標(biāo)如血糖控制不達(dá)標(biāo)如血糖控制不達(dá)標(biāo)如血糖控制不達(dá)標(biāo)主要治療途徑備選治療途徑備選治療途徑生活方式控制生活方式控制生活方式控制53 第 2節(jié) 骨質(zhì)疏松癥的臨床用藥 54 一、概述 定義： ?骨質(zhì)疏松癥（ osteoporosis, OP）是一種綜合征，是以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易發(fā)生骨折的全身性疾病。 55 正常骨骼 骨質(zhì)疏松性骨骼 56 按發(fā)病機(jī)制分類 ?原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 Ⅰ 型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（ PMOP） Ⅱ 型：老年性骨質(zhì)疏松癥 ?繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 ?特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 57 （一）骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因和機(jī)制 ?激素和代謝的改變 ?營(yíng)養(yǎng)因素 ?藥物和化學(xué)品 ?疾病 ?外傷性繼發(fā)因素 ?制動(dòng) 58 （二）臨床表現(xiàn) 疼痛 脊柱變形 發(fā)生脆性骨折 59 臨床表現(xiàn) 腰背酸痛 是骨質(zhì)疏松患者的最常見癥狀。 ?初期，活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)腰背痛，此后逐漸發(fā)展到持續(xù)性疼痛。 ?胸、腰椎骨出現(xiàn)新鮮壓縮性骨折時(shí)，腰背部疼痛劇烈。 ?有時(shí)，可伴有四肢放射性痛和麻木感。 60 臨床表現(xiàn) 身材縮短 ， 駝背 是繼腰背酸痛后的又一重要臨床表現(xiàn) 。 ?身材縮短，主要是由于椎體壓縮和駝背所致， ?坐高與身高的比例縮小，是骨質(zhì)疏松癥的特點(diǎn)之一。 61 臨床表現(xiàn) ?骨折 是骨質(zhì)疏松癥主要后果。 – 骨質(zhì)疏松癥發(fā)生骨折的特點(diǎn)： ?在日常活動(dòng)中，即使沒(méi)有明顯的較大外力作用，便可發(fā)生骨折 ?骨折發(fā)生部位比較固定 – 好發(fā)部位 ?胸、腰椎壓縮性骨折 ?橈骨遠(yuǎn)端骨折（ Colles骨折） ?股骨頸及股骨轉(zhuǎn)子骨折 60～ 70歲 70～ 80歲 股骨頸骨折 粗隆下骨折 粗隆間骨折 髖部骨折對(duì)生存質(zhì)量的影響 Cooper C, Am J Med, 1997。103(2A):12S17S 40% 無(wú)法獨(dú)立行走 30% 永久致殘 20% 一年之內(nèi)死亡 80% 患者 (%) 日常生活中至少喪失一項(xiàng)獨(dú)立活動(dòng)的能力 63 （三）治療措施 ?治療原則：緩解疼痛、提高骨密度、降低骨折發(fā)生率，進(jìn)而改善生活質(zhì)量。 ?非藥物治療 :營(yíng)養(yǎng)治療 ,運(yùn)動(dòng)治療 ,物理治療 ?藥物治療 64 骨吸收抑制劑 骨形成促進(jìn)劑 骨礦化物 雙膦酸鹽 降鈣素 雌激素 SERMs 依普黃酮 氟化物 合成類固醇激素 甲狀旁腺激素（ PTH） 鈣制劑 維生素 D 二、治療骨質(zhì)疏松癥的藥物 65 依替膦酸鈉 (第 1代） 氯膦酸鈉 (第 1代） 替魯膦酸鈉 (第 2代） 帕米膦酸鈉 (第 2代） 阿侖膦酸鈉 (第 3代） 利塞膦酸鈉 (第 3代） 雙膦酸鹽類 骨吸收抑制劑： 福善美 阿可達(dá)（針劑） 骨膦（針劑） 66 （一）骨吸收抑制劑 【 藥理作用與機(jī)制 】 ?雙膦酸鹽基本結(jié)構(gòu)為 PCP，與焦膦酸鹽（ POP）結(jié)構(gòu)相似，是抗過(guò)度骨溶解的新型藥物。 ?該類藥物在骨再建表面，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收，且對(duì)膦酸鈣具有高親和性，吸附在骨羥磷灰石結(jié)晶表面，阻止鈣鹽“逸出”。 ?該類藥物對(duì)成骨細(xì)胞亦有抑制作用，可抑制骨形成和骨礦化。 雙膦酸鹽類 67 雙膦酸鹽類作用特點(diǎn)： ?具有直接抑制破骨細(xì)胞形成和骨吸收作用； ?與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝?。? ?對(duì)水解反應(yīng)穩(wěn)定，能長(zhǎng)期滯留于骨內(nèi)； ?間歇使用能誘發(fā)持續(xù)的骨質(zhì)增長(zhǎng)逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松。 68 【 臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià) 】 ?是目前抗骨質(zhì)疏松癥藥物的開發(fā)熱點(diǎn)，用于 治療和預(yù)防 骨質(zhì)疏松，對(duì)各種類型的骨丟失均有效。 ?長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽能減緩老年人的骨質(zhì)丟失， 降低骨折的發(fā)生率。 ?雙膦酸鹽制劑特別適用于合并有 高骨代謝骨質(zhì)疏松癥 。 ?此外，雙膦酸鹽制劑亦是 皮質(zhì)激素所致的骨質(zhì)疏松患 者以及雌激素治療禁忌患者的 首選藥物。 69 ?阿侖膦酸鈉是第一個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)用來(lái)預(yù)防和治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的雙膦酸鹽，有效抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換 ?阿侖膦酸鈉抑制骨吸收的作用是依替膦酸鈉的 100～ 1000 倍，能減緩骨質(zhì)疏松的進(jìn)程，維持骨密度，增強(qiáng)骨質(zhì)，減少脊柱、腕關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)骨折的機(jī)會(huì)。 阿侖膦酸鈉（福善美） 70 ?骨折干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，與安慰組比較，服用阿侖膦酸鈉 12個(gè)月時(shí)臨床椎骨骨折危險(xiǎn)性降低 59%， 18個(gè)月時(shí)髖骨骨折危險(xiǎn)性降低 63%， 3年多發(fā)性椎骨骨折危險(xiǎn)性降低 90%。 ?阿侖膦酸鈉也能增加男性骨質(zhì)疏松患者的骨量，且療效優(yōu)于阿法骨化醇。 阿侖膦酸鈉（福善美） 71 【 不良反應(yīng)與防治 】 ?人體對(duì)雙膦酸鹽的耐受性一般較好，但可能發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)，少數(shù)可發(fā)生腐蝕性食管炎，多發(fā)生在用藥后 1個(gè)月內(nèi)。 ?防治 :餐前 2h、服藥前后多飲水可減少食管炎的發(fā)生并增加藥物吸收。口服給藥后至少 30min內(nèi)不宜臥床，以免刺激食管導(dǎo)致潰瘍性食管炎。 ?有食管炎、食管狹窄、食管失弛緩癥等患者禁用。 72 （一）骨吸收抑制劑 活性成分大多為結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇或雌三醇 【 代表藥物 】 尼爾雌醇 ：雌三醇衍生物，長(zhǎng)效 利維愛(ài) ：人工合成仿性激素藥物，即 7甲基異炔諾酮 倍美力 ：復(fù)合型雌激素 【 雌激素 】 73 【 藥理作用與機(jī)制 】 ?雌激素能抑制 IL IL6等破骨性細(xì)胞因子的分泌而抑制骨吸收，對(duì)骨的各個(gè)部位，包括易發(fā)生骨折的脊椎骨、前臂骨和股骨頸等均有保護(hù)作用。 ?雌激素可直接作用于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞上的雌激素受體，刺激成骨細(xì)胞制造骨基質(zhì)，促進(jìn)骨形成。 74 【 藥理作用與機(jī)制 】 ?雌激素可促進(jìn)腸鈣吸收和腎小管重吸收鈣。 ?雌激素可抑制骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺激素（ PTH）的反應(yīng)性，雌激素缺乏時(shí)，骨對(duì) PTH的敏感性增加，導(dǎo)致骨吸收增加。 ?雌激素能有效促進(jìn)降鈣素的分泌。 75 【 臨床應(yīng)用及評(píng)價(jià) 】 ?雌激素替代療法是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的首選療法。 ?有效地預(yù)防絕經(jīng)后的快速骨丟失，保持骨量，降低骨折發(fā)生率，緩解骨質(zhì)疏松癥造成的疼痛，改善更年期癥狀。 ?研究表明絕經(jīng)期婦女連續(xù) 5年日服結(jié)合雌激素 625mg，股骨頸骨折的危險(xiǎn)性可下降 60%，但停藥后骨質(zhì)迅速流失。 用雌激素治療 10年骨折的發(fā)生率較未用者下降 75%。 76 【 不良反應(yīng)與防治 】 ?不良反應(yīng)有氣脹、乳房觸痛、陰道出血和子宮出血。 ?長(zhǎng)期替代治療的潛在危險(xiǎn)是 患子宮內(nèi)膜癌 、 乳腺癌 危險(xiǎn)性增加以及深靜脈血栓和肺栓塞的發(fā)生率增加。 ?對(duì)仍有子宮的婦女，加用孕激素以減少發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。 77 依普黃酮（ 7異丙氧基異黃酮） 【 藥理作用與機(jī)制 】 ?抑制骨吸收，其機(jī)制部分依賴于選擇性模擬雌激素的作用，能明顯影響骨代謝，降低骨轉(zhuǎn)換，減少骨量丟失。 ?協(xié)同雌激素促進(jìn)降鈣素的分泌，進(jìn)而加強(qiáng)雌激素作用。 ?還具有一定的鎮(zhèn)痛作用。 78 【 臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià) 】 ?主要用于絕經(jīng)后婦女和老年骨質(zhì)疏松癥患者，對(duì)骨質(zhì)疏松癥所引起的腰背痛有效。 ?對(duì)青年人長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松亦有一定效果。 79 【 不良反應(yīng) 】 ?主要不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)癥狀，如胃部脹滿，惡心，嘔吐，腹痛等。 ?但動(dòng)物試驗(yàn)表明依普黃酮可出現(xiàn)在母乳中，并增強(qiáng)雌激素的作用，因此對(duì)哺乳期婦女，孕婦及小兒需慎用。 80 降鈣素 【 藥理作用與機(jī)制 】 重要的神經(jīng)遞質(zhì) ? 減輕疼痛 ? 改善情緒 ? 緩解緊張 抑制骨吸收 減少骨鈣釋放入血 （調(diào)鈣的主要作用） ? 降鈣素 ? 維生素 D3 ? PTH 共同調(diào)節(jié)血鈣 增加尿鈣排出 促進(jìn)尿鈉、鉀、鎂、氯的排泄 81 【 臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià) 】 ?主要用于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松、 Paget骨病、 Sudeck征群以及骨腫瘤引起的溶骨。 ?5年雙盲隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明絕經(jīng)期婦女每日鼻噴給予 200U鰻魚降鈣素后，椎骨 骨折的危險(xiǎn)性可降低 30%。 82 【 臨床應(yīng)用與評(píng)價(jià) 】 ?治療已確診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女，對(duì)不愿或不能接受雌激素治療，骨痛明顯的骨質(zhì)疏松患者?？蛇x用此類藥物，并可明顯降低骨折發(fā)生率。 ?對(duì)骨質(zhì)疏松所引起的骨痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用， 是中度以上骨痛患者的首選藥物 亦可用于治療脊柱壓碎性骨折引起的劇痛。 83 【 不良反應(yīng)與防治 】 ?不良反應(yīng)為面部潮紅、惡心、腹瀉、尿頻、鼻炎、呼吸道刺激等癥狀。 ?大劑量治療時(shí)可出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能低下。