【正文】 的積累。? Fabry疾病：降解糖脂的α半乳糖苷酶缺乏病。? 已確定病因的溶酶體儲(chǔ)積病有：? Hurler綜合癥：降解黏多糖的αL艾杜糖苷酸酶缺乏病。? 在營(yíng)養(yǎng)充足的細(xì)胞中，這條途徑關(guān)閉，僅利用非選擇性的蛋白質(zhì)降解途徑。? 分泌自噬（crinophagy）：具有分泌能力的細(xì)胞（如胰島細(xì)胞和甲狀腺細(xì)胞等）形成的部分過剩分泌顆粒與溶酶體融合，內(nèi)容物被降解。非選擇性方式? 自體吞噬（autophagy）：細(xì)胞質(zhì)中的一些組分，包括線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器，在一定條件下被膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬小體并與溶酶體融合后，內(nèi)容物在溶酶體中降解。 溶酶體是蛋白質(zhì)降解的重要場(chǎng)所? 細(xì)胞外的蛋白質(zhì)（如血漿蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)類激素以及細(xì)胞質(zhì)膜上的受體蛋白質(zhì)），幾乎都是通過胞吞方式進(jìn)入溶酶體，在溶酶體中徹底降解。? 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)徹底降解的場(chǎng)所：溶酶體、線粒體和細(xì)胞質(zhì)（蛋白酶體、依賴ATP的蛋白酶和依賴鈣離子而不依賴ATP的蛋白酶）。? 糖蛋白和紅細(xì)胞上的唾液酸可作為其“年齡”指標(biāo)，帶有唾液酸的糖蛋白和紅細(xì)胞則是“年輕”的分子和細(xì)胞，一旦丟失了唾液酸，則糖蛋白和紅細(xì)胞進(jìn)人“老年”期，應(yīng)該被代謝。糖鏈結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壽命? 糖蛋白中糖鏈的結(jié)構(gòu)不僅與糖蛋白的壽命，而且與一些細(xì)胞的壽命有關(guān)。肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞表面存在識(shí)別并專一結(jié)合半乳糖的去唾液酸糖蛋白受體。影響復(fù)合蛋白質(zhì)壽命的其他組分? 外周血液中多數(shù)糖蛋白的糖鏈?zhǔn)且酝僖核釣榉沁€原端的糖殘基，在血液循環(huán)中的半衰期較長(zhǎng)。? 晶體蛋白中賴氨酸殘基的側(cè)鏈氨基和肽鏈N端氨基都有可能被葡萄糖修飾，發(fā)生非酶促的糖化，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致白內(nèi)障。分泌到細(xì)胞外蛋白質(zhì)的壽命? 分泌到細(xì)胞外的蛋白質(zhì)，它們的壽命都比較長(zhǎng)，如膠原蛋白、眼睛中的晶體蛋白。? 在22個(gè)快速降解的蛋白質(zhì)中有20個(gè)是含有PEST序列。 PEST假設(shè)? PEST（ProGluSerThr）假設(shè)：認(rèn)為含有序列為PEST肽段的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞質(zhì)中很快被降解，在這個(gè)親水的區(qū)域附近常有堿性殘基。 釀酒酵母蛋白質(zhì)代謝特點(diǎn)? 釀酒酵母中不穩(wěn)定蛋白的N端氨基酸殘基有12個(gè)： Asn（B）、Asp（D）、Glu（E）、Phe（F）、His（H）、Ile（I）、Leu（L）、Lys（K）、Arg（R）、Trp（W）、Tyr（Y）和Gln（Z）。? N端的氨基酸殘基為D、R、L、K和F的蛋白質(zhì)，其半衰期只有2~3min。? 蛋白質(zhì)的半衰期并不恒定，與細(xì)胞的生理狀態(tài)密切相關(guān)。– 肌肉肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的壽命約l～2w。代謝過程中的關(guān)鍵酶以及處于分支點(diǎn)的酶壽命僅幾分鐘，有利于體內(nèi)穩(wěn)態(tài)在情況改變后快速建立。半衰期介于幾十秒到百余天，大多數(shù)是70～80d。? 蛋白質(zhì)在行使功能時(shí)，很多調(diào)節(jié)控制都與肽鍵的斷裂有關(guān)，如前肽的切除、無活性的前體蛋白質(zhì)的激活等。? 研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)，用蛋白酶降解肽鏈。? 及時(shí)終止不同生命時(shí)期調(diào)節(jié)蛋白的生物活性。第六章 蛋白質(zhì)的降解及其生物學(xué)意義? 第一節(jié) 蛋白質(zhì)降解的概述? 第二節(jié) 參與蛋白質(zhì)降解的酶類? 第三節(jié) 蛋白酶體泛素系統(tǒng)及其功能? 第四節(jié) 蛋白質(zhì)降解的生物學(xué)意義蛋白質(zhì)降解是生命的重要過程? 維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。 ? 清除因突變、熱或氧化脅迫造成的錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，防止形成細(xì)胞內(nèi)凝集。? 蛋白質(zhì)的過度降解也是有害的，蛋白質(zhì)的降解必須受到空間和時(shí)間上蛋白質(zhì)降解的體系? 蛋白質(zhì)消化分解為被機(jī)體吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。? 蛋白質(zhì)新生肽鏈生物合成以及新生肽鏈折疊的過程中，質(zhì)量的控制都與“次品”的降解有關(guān)。第一節(jié) 蛋白質(zhì)降解的概述蛋白質(zhì)的壽命? 細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解是服從一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。? 哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)各種蛋白質(zhì)的平均周轉(zhuǎn)率為1 ～ 2d。– 大鼠肝臟的鳥氨酸脫羧酶半衰期僅11min，是大鼠肝臟中降解最快的蛋白質(zhì)。– 血紅蛋白的壽命超過一個(gè)月。 蛋白質(zhì)壽命的N端規(guī)則? N端規(guī)則：細(xì)胞質(zhì)中蛋白質(zhì)的壽命與肽鏈的N端氨基酸殘基的性質(zhì)有一定的關(guān)系。? N端的氨基酸殘基為A、G、M和V的蛋白質(zhì)，它們?cè)谠思?xì)胞中的半衰期可超過10h，而在真核細(xì)胞中甚至可超過20h。? 酵母中存在切除N端甲硫氨酸的氨肽酶，它作用的蛋白質(zhì)底物的N端第二個(gè)氨基酸一定是N端規(guī)則中的氨基酸殘基。? PEST肽段的缺失，可以延長(zhǎng)此突變蛋白質(zhì)的壽命。? 在35個(gè)慢速降解的蛋白質(zhì)中有32個(gè)不含PEST序列。? 這些蛋白質(zhì)不進(jìn)行代謝，它們的變化具有累積效應(yīng)，超過一定限度就產(chǎn)生疾病。? 糖尿病患者因?yàn)殚L(zhǎng)期血糖升高，晶體蛋白的糖化進(jìn)程加快，未老年化的糖尿病患者患有白內(nèi)障，這是糖尿病并發(fā)癥。? 糖蛋白的糖鏈最外側(cè)唾液酸被去除或丟失，暴露出次末端的半乳糖，半衰期明顯降低，被肝臟快速清除。? 將次末端的半乳糖切除，相應(yīng)糖蛋白在哺乳動(dòng)物血液中的半衰期又恢復(fù)到原有的水平。? 紅細(xì)胞表面存在多種糖蛋白，這些糖蛋白的唾液酸被除去后，被肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞清除，同時(shí)也將紅細(xì)胞從循環(huán)的血液中清除。 蛋白質(zhì)降解的場(chǎng)所 ? 溶酶體? 細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶和其他體系? 其他細(xì)胞器中蛋白質(zhì)的降解蛋白質(zhì)降解的場(chǎng)所? 細(xì)胞外主要是消化道，許多體液中也有蛋白酶，但是多數(shù)是起調(diào)節(jié)作用的限制性肽酶。? 消化道和溶酶體中存在著多種不同專一性的肽酶，而蛋白酶體則是相對(duì)的比較專一的蛋白質(zhì)降解場(chǎng)所。? 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)進(jìn)入溶酶體有非選擇性和選擇性兩種不同的方式。– 胰島素缺乏和必需氨基酸不足時(shí)，自噬小體的生成速度明顯加快。選擇性方式? 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)選擇性進(jìn)入溶酶體的過程則是由氨基酸殘基序列KFERQ（LysPheGluArgGln）介導(dǎo)，如核糖核酸酶A中具有這樣的序列。 溶酶體儲(chǔ)積病? 溶酶體儲(chǔ)積?。╨ysosomal storage disease）：溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的酶囊，溶酶體蛋白的缺陷抑制溶酶體的正常降解功能，引起有害生物分子的積累，導(dǎo)致40多種生理紊亂和疾病癥狀。? Gauchers疾?。航到馓侵摩缕咸烟悄X苷脂本科的缺乏病。? Pompe疾?。悍纸飧翁窃摩疗咸烟擒彰溉狈Σ?。 細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶或蛋白酶體系? 蛋白酶體和依賴于ATP的蛋白酶? 依賴于鈣離子的蛋白酶? 三邊帽蛋白酶（tricorn）泛蛋白蛋白酶體途徑? 真核細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)是通過泛素蛋白酶體途徑降解。蛋白酶體的特性? 蛋白酶體是分子質(zhì)量很大的復(fù)合體，約400～700kD，這類蛋白酶也可歸屬于熱休克蛋白質(zhì)的范疇，當(dāng)溫度升高或細(xì)胞內(nèi)有異常蛋白質(zhì)堆積時(shí)，它們以高速度表達(dá)。依賴于鈣離子的蛋白酶? 細(xì)胞質(zhì)中依賴于鈣離子的蛋白質(zhì)降解是由需鈣蛋白酶（calpain）承擔(dān)。? 需鈣蛋白酶抑制蛋白（calpistatin）：細(xì)胞質(zhì)中存在需鈣蛋白酶的蛋白質(zhì)類型抑制劑，可以同時(shí)結(jié)合和抑制細(xì)胞質(zhì)中的4種需鈣蛋白酶。? 酶特性：具有內(nèi)肽酶活性，而對(duì)寡肽的活性更高。高等生物的細(xì)胞質(zhì)和溶酶體中除了存在二肽酶和三肽酶，也發(fā)現(xiàn)具有三邊帽蛋白酶的結(jié)構(gòu)域。? 葉綠體中存在依賴ATP的蛋白酶，其作用是維持細(xì)胞器蛋白質(zhì)平衡，降解一些被氧自由基破壞的蛋白質(zhì)以及沒有參與組裝的游離蛋白質(zhì)亞基，這些蛋白質(zhì)過多累積對(duì)細(xì)胞器產(chǎn)生毒性。 無蛋白酶細(xì)胞器中蛋白質(zhì)的降解? 一些細(xì)胞器不存在蛋白酶，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。? 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊異常帶有糖鏈的蛋白質(zhì)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）途徑返回細(xì)胞質(zhì)，經(jīng)泛蛋白修飾標(biāo)記，切除糖鏈后在蛋白酶體