【正文】 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：1）閾劑量增加2）量效曲線平行右移3）Emax不變。親和力指數(shù)(PD2)：產(chǎn)生50％Emax時(shí)激動(dòng)藥濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。儲(chǔ)備受體（spare recepter）：配體與受體結(jié)合產(chǎn)生最大效應(yīng)時(shí)尚未被占領(lǐng)的受體。（二）受體效應(yīng)動(dòng)力學(xué)親和力(affinity)：指配體與受體之間的結(jié)合能力。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（petitive antagonist）：與激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)同一受體可逆性減弱其效應(yīng)。反向激動(dòng)藥（inverse agonist）：與受體結(jié)合后產(chǎn)生與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)的藥物。完全激動(dòng)藥（full agonist）：與受體有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性α＝1。配體(ligand)（1）定義：能與相應(yīng)受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。可靠安全系數(shù)（certain safety factor,CSF） LD1/ED99安全界限(safety margin) (LD1ED99)/ED99100%安全指數(shù)(safety index) LD5/ED95四、藥物與受體（一）受體（receptor,R）定義：細(xì)胞進(jìn)化的蛋白組分，能識(shí)別周圍環(huán)境的某些微量物質(zhì)，并首先與之結(jié)合，通過信息中介轉(zhuǎn)導(dǎo)及放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。（評(píng)價(jià)藥物急性毒性大?。┲委熤笖?shù)(therapeutic index,TI) ：LD50/ED50。效價(jià)強(qiáng)度(potency)：產(chǎn)生等效效應(yīng)（50%Emax）所需藥物的相對(duì)劑量或濃度。質(zhì)反應(yīng)(allornone response or quantal response)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱用有或無（陰性或陽性）表示。（6）致死量：引起死亡的劑量。（4）最小中毒量：剛引起輕度中毒的量。（3）常用量：比閾劑量大, 比極量小的劑量。（1）最小有效量(minimum effective dose)：即閾劑量，剛引起藥理效應(yīng)的藥物劑量。二、藥物作用的基本規(guī)律（一）量效關(guān)系(doseeffect relationship)——量效曲線。（5）變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)：藥物引起的病理性（危害性）免疫應(yīng)答反應(yīng)。（3）后遺效應(yīng)(residual effect)：停藥后血藥濃度下降到閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。（2）毒性反應(yīng)(toxic effect)：由于用藥劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性反應(yīng)。（1）副作用(side effect)：治療量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用。（三）不良反應(yīng)(adverse reaction)：凡是與用藥目的無關(guān)，并為病人帶來痛苦和不適的反應(yīng)。（2）對(duì)癥治療(symptomatic treatment)：用藥的目的在于緩解疾病的臨床癥狀。（二）治療效果治療作用(therapeutic action)：符合用藥目的，達(dá)到防治疾病效果的作用。臨床意義：藥物作用的選擇性是藥物分類和臨床選擇藥物的依據(jù)。（2）抑制(inhibition)：藥物使機(jī)體原有的功能水平下調(diào)（如心率減慢、腺體分泌減少等）。藥理效應(yīng)(pharmacological effect)：是藥物作用的結(jié)果，即藥物引起機(jī)體機(jī)能的改變。7）修正靶濃度后，再從第三步做起。個(gè)體化給藥方案：設(shè)計(jì)理想治療方案步驟：1）確定靶濃度2）根據(jù)人群藥代參數(shù)估計(jì)病人CL和Vd。負(fù)荷劑量(loading dose)：一次給藥使血藥濃度立即達(dá)穩(wěn)態(tài)的劑量。（2）確定負(fù)荷劑量。（十）多次用藥和給藥方案穩(wěn)態(tài)濃度(steady state plasma concentration,Css)：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，在恒速給藥（等量等時(shí)間間隔）時(shí)，約經(jīng)5個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)的濃度即穩(wěn)態(tài)濃度（坪值、靶濃度）。3）時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線（八）房室模型(partment model)：為了研究藥物在體內(nèi)分布而理想化的數(shù)學(xué)模型。（七）零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zeroorder elimination kinetics）：體內(nèi)藥量單位時(shí)間消除恒定的量。2）是大多數(shù)藥物在體內(nèi)消除方式。（六）一級(jí)動(dòng)力學(xué)(oneorder elimination kinetics)：體內(nèi)藥量以瞬時(shí)濃度為參比單位時(shí)間下降恒定比例。臨床意義：。 D=C*Vd。：分布容積越大，排泄越慢；分布容積越小，排泄越快。（四）表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd) 根據(jù)給藥劑量和實(shí)測(cè)血藥濃度推算藥物在理論上占體液的體積。乳腺排泄其他（呼吸、糞便等）二、藥代動(dòng)力學(xué)基本概念（一）血藥濃度時(shí)間曲線的意義（二）給藥途徑和藥時(shí)曲線（三）生物利用度(the fraction of bioavailability,F) 不同劑型的藥物經(jīng)肝臟首過消除后，進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速度。（如氯霉素）（五）排泄(excretion)：是指藥物從體內(nèi)排出體外的過程。特點(diǎn)：選擇性低、催化活性有限、個(gè)體差異大、易受藥物影響.（2）肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑藥酶誘導(dǎo)劑（drug enzyme inducing agent）：能使肝藥酶的量和活性都增加的藥物。藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果：1）活化；2）滅活；3）代謝產(chǎn)物保持母藥活性，但強(qiáng)度改變； 4）毒性物質(zhì)。代謝步驟（1）第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解。（四）藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化） 藥物代謝（metabolism）：是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶（尤其肝藥酶）作用下，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。(護(hù)腦)胎盤屏障(placental barrier)：母體與胎兒之間的屏障。（5）體內(nèi)屏障。（3）組織親和力。當(dāng)合用兩種以上藥物都與同一血漿蛋白結(jié)合時(shí)，置換現(xiàn)象可使各藥游離型血藥濃度增加，藥效和毒性隨之增強(qiáng)。影響因素（1）與血漿蛋白結(jié)合（特點(diǎn)：競(jìng)爭(zhēng)性和飽和性）。（1）口服 （2）吸入 （3）局部用藥 （4）舌下 （5）注射影響因素（1）藥品的理化性質(zhì)（2）首過效應(yīng)(firstpast effect)：由于胃腸道消化酶及肝細(xì)胞的破壞作用使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。 4）在生理PH范圍，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及季銨鹽都以離子形式存在，很難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。 2）當(dāng)膜兩側(cè)PH不等時(shí)，弱酸性藥物容易從酸側(cè)進(jìn)入到堿側(cè)；弱堿性藥物容易從堿側(cè)進(jìn)入到酸側(cè)。3）上市后藥物監(jiān)測(cè)第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics)一、藥物的體內(nèi)過程（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)：離子障（ion trapping）：非離子型藥物可以自由通過生物膜，而離子型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。Ⅲ期：上市前、試生產(chǎn)期間，擴(kuò)大多中心試驗(yàn)，對(duì)新藥安全性、有效性進(jìn)行社會(huì)考察。新藥的來源（天然、半合成、全合成）新藥開發(fā)與研究1）臨床前研究2）臨床研究Ⅰ期：在2030例成年志愿者腎上進(jìn)行初步的藥理學(xué)及人體安全性試驗(yàn)。五、新藥開發(fā)與研究新藥：指我國(guó)未生產(chǎn)過的藥品。二、藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥、發(fā)揮藥物最佳療效、防治不良反應(yīng)提供依據(jù)研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物的新用途為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法四、理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史 《神農(nóng)本草經(jīng)》收載藥物365種；唐代《新修本草》為我國(guó)政府頒發(fā)的第一部藥典，收載藥物844種；明朝李時(shí)珍《本草綱目》全書52卷，190萬字，收載藥物1892種，藥方11000條，圖譜1162幅。藥物、食物、毒物三者之間辨證關(guān)系。藥動(dòng)學(xué)(pharmcokinetics) 研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及規(guī)律的學(xué)科。第一章 緒論一、基本概念藥理學(xué)(pharmacology) 是研究藥物與機(jī)體 (含病原體) 相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥效學(xué)(pharmacodynamics) 研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制的學(xué)科。藥物(drug) 指可以改變或查明機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，用于預(yù)防、診斷和治療疾病的化學(xué)物質(zhì)。 三者之間沒有質(zhì)的區(qū)別，只有使用的目的和量的不同。 出現(xiàn)生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)等新型學(xué)科分支。已經(jīng)生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。 Ⅱ期：為隨機(jī)雙盲對(duì)照，主要是對(duì)新藥的安全性及有效性作初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。Ⅳ期：上市后大范圍的安全性和有效性評(píng)價(jià)，包括不良反應(yīng)。特點(diǎn)： 1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境、弱堿性藥物在堿性環(huán)境，解離少易轉(zhuǎn)運(yùn)；弱酸性藥物在堿性環(huán)境、弱堿性藥物在酸性環(huán)境，解離多難轉(zhuǎn)運(yùn)。 3）當(dāng)擴(kuò)散達(dá)平衡時(shí)，弱酸性藥物在堿側(cè)的濃度大于酸側(cè)；弱堿性藥物在酸側(cè)的濃度大于堿側(cè)。HandersonHasselbalch公式：弱酸性藥物：10PHPKa=離子型/非離子型弱堿性藥物：10PKaPH=離子型/非離子型（2）濾過(filtration)（3）易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）（1）胞飲(pinocytosis)（2）胞吞(exocytosis)（二）藥物的吸收及影響因素吸收(absorption)：是指藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程。（3）吸收環(huán)境（三）藥物的分布和影響因素分布(distribution)：是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過程。臨床意義：因藥物與血漿蛋白結(jié)合后不被轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化，在血中形成貯庫，當(dāng)游離藥物濃度降低時(shí)，可從血漿蛋白上游離，故可延長(zhǎng)藥物作用的持續(xù)時(shí)間。（2）局部器官的血流量。（4）體液的PH和藥物的解離度。血腦屏障(bloodbrain barrier)：血腦、血腦脊液、腦腦脊液三層屏障的總稱。血眼屏障（bloodeye barrier）：血液與眼之間的屏障。主要代謝部位是肝臟。（2）第二相反應(yīng)：結(jié)合。參與代謝的酶（1）肝藥酶（drug enzyme）：存在于肝細(xì)胞微粒體內(nèi)的以細(xì)胞色素P450酶系為主參與肝臟藥物代謝轉(zhuǎn)化酶的總稱。（如苯巴比妥鈉）藥酶抑制劑（drug enzyme inhibitor）：能使肝藥酶的量和活性都降低的藥物。腎排泄（遵循離子障原理）膽汁排泄腸肝循環(huán)（hepatoenteral circulation）：主要經(jīng)膽汁排泄的藥物，進(jìn)入腸道后被重新吸收進(jìn)入肝臟的過程。臨床意義：生物利用度是評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。臨床意義：：Vd=5L左右，表示藥物主要分布于血漿； Vd =1020L，全身體液； Vd =40L，全身組織器官； Vd =100200L，體內(nèi)蓄積。 （五）半衰期(elimination halflife,t1/2)：血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：1）半衰期恒定。3）時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為曲線，血藥濃度改為對(duì)數(shù)尺度時(shí)呈直線。特點(diǎn)：1）半衰期不恒定2）是體內(nèi)藥物蓄積過多超出機(jī)體最大清除能力時(shí)的消除方式。（九）清除率（clearance,CL）：?jiǎn)挝粫r(shí)間有多少體積體液內(nèi)的藥物被徹底清除出體外。臨床意義：（1）調(diào)整給藥劑量。（3）制定理想給藥方案。維持劑量(maintenance dose)：血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后每天補(bǔ)充被機(jī)體消除的藥量。3）計(jì)算負(fù)荷量和維持量4）估計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)定血藥濃度5）根據(jù)測(cè)的血藥濃度計(jì)算CL和Vd6）根據(jù)需要，根據(jù)臨床反應(yīng)修正靶濃度。第三章 藥效學(xué)(pharmacodynamics)一、藥物的基本作用（一）藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用(drug action)：藥物與機(jī)體組織細(xì)胞間的初始作用。藥物作用的基本表現(xiàn)形式：（1）興奮(excitation)：藥物使機(jī)體原有的功能水平上調(diào)（如血壓升高、心率加快等）。藥物作用的選擇性(selectivity)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，對(duì)機(jī)體的某些組織器官起作用，而對(duì)其他的組織器官很少起作用或不起作用的現(xiàn)象。藥物作用的選擇性高，產(chǎn)生效應(yīng)的器官少，作用的針對(duì)性強(qiáng)，使用范圍窄，不良反應(yīng)少；選擇性低，則產(chǎn)生效應(yīng)的器官多，作用針對(duì)性弱，使用范圍寬，不良反應(yīng)多。（1）對(duì)因治療(etiological treatment)：用藥的目的在于消除原發(fā)發(fā)病因素，徹底治愈疾病。疾病藥物治療原則：利大于弊，急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治。藥源性疾?。╠ruginduced disease）：藥物引起的機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能的損害，同時(shí)伴有臨床過程的疾病稱藥源性疾病。原因：由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)做治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用或副反應(yīng)。有急性毒性；慢性毒性；特殊毒性：致突變(mulagenesis)、致畸(teratogenesis)及致癌(carcinogenesis)。（4）停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)：突然停藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)甚至加劇的現(xiàn)象。（6）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：由于遺傳素質(zhì)的不同引起的藥物反應(yīng)性的差異。量反應(yīng)(graded response)：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱用數(shù)量的增減來表示。（2）極量：藥典上規(guī)定的臨床使用藥物的最大劑量（引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量）。一般情況下治療量不應(yīng)超過極量。（5）耐量：機(jī)體所能耐受藥物的最大劑量。（7）ED50 ：是能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量。效能(efficacy)或最大效應(yīng)(maximum