【正文】 NSAIDs主要的共同作用機(jī)制是抑制體內(nèi)的前列腺素（prostaglandin,PG）的生物合成。必要時(shí)可加用輔助藥物（如解痙藥）。重度疼痛：主要選擇強(qiáng)阿片類藥物如：?jiǎn)岱取⑦咛驵?、美沙酮、二氫埃托啡等。癌痛的?zhèn)痛治療：世界衛(wèi)生組織提出到2000年達(dá)到在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)。主要作用及用途：?jiǎn)岱戎卸荆呵宄粑种啤B內(nèi)壓升高、胃腸道及膽道痙攣。美沙酮（methadone）：鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，成癮性產(chǎn)生慢，用于劇痛及脫毒治療。心源性哮喘。（4）成癮性發(fā)生慢。解救：呼吸興奮劑；特效解救藥鈉洛酮。 （3）降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使急促表淺的呼吸緩解?！九R床應(yīng)用】鎮(zhèn)痛。其他：促垂體釋放ADH。 膀胱平滑肌張力增加，尿潴留。【藥理作用】中樞神經(jīng)系統(tǒng)1）鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜 2）抑制呼吸 3）鎮(zhèn)咳 4）催吐 5）縮瞳6）其他：影響下丘腦，調(diào)低體溫；抑制GnRH、CRF、ACTH、LH、FSH。 第三腦室。抑制肌醇磷酸酶： 使IP3 PIP2減少。作用機(jī)理：與阻斷突觸前膜的α2R有關(guān)。有較強(qiáng)的抗組胺作用和較弱的抗膽堿作用。（二）抗抑郁藥三環(huán)類——米帕明（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、多塞平（doxepin）、曲米帕明（trimpramine）。適用于急性和慢性精神分裂癥，對(duì)陽(yáng)性癥狀（幻覺(jué)、妄想、思維障礙、敵視、懷疑）和陰性癥狀（反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠、社交退縮、少語(yǔ)）均有效，對(duì)認(rèn)知功能及情感障礙亦有改善作用。此不良反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜，有遺傳因素，免疫異常，也有直接毒性。作用較強(qiáng)，其他藥物無(wú)效者常能奏效。選擇性阻斷中腦—邊緣系統(tǒng)D2受體，對(duì)紋狀體D2受體親和力低，因此錐體外系不良反應(yīng)少。其他類五氟利多（penfluridol）： 是口服長(zhǎng)效抗精神病藥，一次用藥療效可維持一周。有較好的抗幻覺(jué)、妄想作用，并使慢性退縮、被動(dòng)的人活躍起來(lái)。臨床主要用于增強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥的作用。氟哌噻噸（flupenthixol）: 抗精神病作用和氯丙嗪相似，但有特殊激動(dòng)效應(yīng)，故禁用于躁狂病人。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奮乃靜（fluphenazine）：二者鎮(zhèn)靜作用弱，具有明顯抗幻覺(jué)妄想作用，適用于偏執(zhí)型和慢性精分癥。7）其他：肝損害及白細(xì)胞減少、內(nèi)分泌紊亂。3）精神異常。（3）低溫麻醉與人工冬眠（氯丙嗪、異丙嗪、度冷丁三者為冬眠1號(hào)）。（2）自主神經(jīng)系統(tǒng)1)α受體阻斷作用，反復(fù)用藥耐受 2) M受體阻斷作用（3）內(nèi)分泌系統(tǒng)主要為阻斷結(jié)節(jié)漏斗處D2受體，使下丘腦催乳素抑制因子釋放減少，催乳素分泌增加，乳房腫大、泌乳。精神分裂癥病人腦內(nèi)D2受體數(shù)目增加。抗躁狂藥：碳酸鋰（lithium carbonate）。（二）抗躁狂癥藥和抗抑郁藥抗抑郁藥1）三環(huán)類：米帕明（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）、氯米帕明（clomipramine）、多塞平（doxepin）、曲米帕明（trimipramine）。Sabedine：相對(duì)選擇性M1受體激動(dòng)藥。可能成為AD首選藥。目前的主要治療藥物有：一、膽堿酯酶抑制藥第一代易逆性抗膽堿酯酶藥：他克林（tacrine）,有效但不良反應(yīng)大，如肝臟毒性。第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆癥可分為原發(fā)性癡呆癥和血管性癡呆癥，前者又稱阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD），是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病。 二、中樞性抗膽堿藥 苯海索（tribexyphenidyl,安坦,artane） 【作用與用途】 中樞抗膽堿作用較強(qiáng)，而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10～1/2。（二）左旋多巴的增效藥氨基酸脫羧酶抑制藥：卡比多巴（carbidopa），與LDOPA的復(fù)方名為：心寧美。 精神障礙 不安、焦慮、失眠。 對(duì)抗精神病藥吩噻嗪類引起對(duì)錐體外系反應(yīng)無(wú)效。 根據(jù)上述發(fā)病機(jī)制，抗震顫麻痹藥有①擬多巴胺類藥和②中樞性抗膽堿藥 。第十七章 治療中樞神經(jīng)退行性病藥第一節(jié) 抗帕金森病藥物 震顫麻痹又稱帕金森?。≒arkinson’s disease，PD），主要病變?cè)诤谫|(zhì)和紋狀體。孕婦可引起畸胎、死胎。(7)持續(xù)狀態(tài)首選安定靜推。(3)單純部分型發(fā)作首選卡馬西平。6）致畸反應(yīng)：“胎兒妥因綜合征”（fetal hydantion syndrome）。2）長(zhǎng)期用藥引起青少年牙齦增生。其機(jī)理為：a、抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（posttetanic potentiation,PTP），使異常放電的擴(kuò)散受阻抑b、穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制Na+ 、Ca2+內(nèi)流，阻止異常放電擴(kuò)散。安全范圍小，用量過(guò)大或注射速度太快可致驚厥。二甲弗林（dimefline，回蘇林）：直接興奮呼吸中樞，比尼可剎米強(qiáng)100倍。呼吸興奮藥?！静涣挤磻?yīng)】后遺效應(yīng)、呼吸抑制、耐受性、依賴性、肝酶誘導(dǎo)作用。 靜脈麻醉及麻醉前給藥?！咎禺惤舛舅帯? 苯二氮卓類藥物急性中毒時(shí)可采用氟馬西尼（flumazenil）解毒，它是選擇性的中樞性苯二氮卓受體拮抗藥。【作用機(jī)制】增強(qiáng)GABA能神經(jīng)功能，促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合，使Cl通道開(kāi)放頻率增加，使神經(jīng)細(xì)胞超極化，產(chǎn)生突觸后抑制效應(yīng)。(4)大劑量也不引起麻醉。鎮(zhèn)靜和催眠。第十五章 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥（sedativehypnotics）是一類通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過(guò)度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。血管收縮情況。常用的局麻藥：酯類：普魯卡因（procaine）、丁卡因（tetracaine）?！窘砂Y】 心功能不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘，慎用于心梗。其他：如甲亢、甲狀腺危象，嗜鉻細(xì)胞瘤，肥厚性心肌病，青光眼。如吲哚洛爾，可削弱其受體阻斷效應(yīng)，但這種作用較弱，被其阻斷作用掩蓋。可掩蓋低血糖癥狀。(2)支氣管平滑?。害?受體阻斷，支氣管平滑肌收縮，此作用較弱。較弱的抗膽堿和抗組胺作用。靜脈給藥有時(shí)引起心動(dòng)過(guò)速、心律失常、心絞痛?？剐菘?，主張和NA合用，注意藥前補(bǔ)足血容量。(2)組胺樣作用，胃酸分泌增多，皮膚潮紅。其機(jī)制主要是直接舒張血管平滑肌，大劑量出現(xiàn)阻斷α受體的作用。第一節(jié) α受體阻斷藥α受體阻斷藥能選擇性地與α受體結(jié)合，其本身不激動(dòng)或很少激動(dòng)腎上腺素受體，卻能妨礙神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺素受體激動(dòng)藥與α受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。二、β1受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺(dobutamine)臨床用于治療手術(shù)后或心肌梗塞并發(fā)心衰，連續(xù)用藥耐受。感染性休克：用藥前注意補(bǔ)足血容量。不易通過(guò)血腦屏障，中樞作用微弱。同AD可引起心律失常，但不易引起室顫?！静涣挤磻?yīng)和禁忌】 中樞興奮、失眠?！九R床應(yīng)用】支氣管哮喘：僅用于預(yù)防發(fā)作和輕癥治療。擬腎上腺素作用弱而持久。與利尿藥合用治療急性腎功能衰竭，用于急性心功能不全。(2)血壓：收縮壓、脈壓升高，舒張壓不變或稍有增加。與ISOP相比，DA對(duì)心臟的作用較弱。禁忌癥：高血壓、器質(zhì)性心臟病、甲亢、糖尿病等。局部止血。(3)α１Ｒ收縮血管，血壓升高，減少血漿滲出?！九R床用途】心臟驟停。(3) 支氣管粘膜血管上α1Ｒ激動(dòng)，減輕支氣管粘膜水腫。(2)較大劑量靜脈注射時(shí)，收縮壓和舒張壓均升高，同時(shí)激動(dòng)腎小球旁細(xì)胞的β１Ｒ，腎素分泌增加，ＲＡＡＳ系統(tǒng)激活，緩慢升壓。腦、肺血管收縮微弱，有時(shí)由于血壓升高反而被動(dòng)舒張。不利方面：心肌代謝增強(qiáng)，耗氧增加，同時(shí)心肌興奮性增高，在劑量較大、給藥過(guò)快時(shí)易引起心律失常，嚴(yán)重時(shí)室顫。(2)舒張冠脈，迅速改善心肌血液供應(yīng)。主要激動(dòng)α1R，作用NA相似而較弱，少具或不具β型作用，在產(chǎn)生縮血管升壓時(shí)，使腎血流的減少比NA更為明顯。性質(zhì)穩(wěn)定，可肌注。間羥胺(metaraminol)又名阿拉明，性質(zhì)穩(wěn)定，主要作用于αR，對(duì)β1R作用弱，囊泡攝取通過(guò)置換作用促使NA釋放，間接發(fā)揮作用。不宜突然停藥，以免出現(xiàn)低血壓休克。藥物中毒性低血壓：如氯丙嗪中毒引起的低血壓（禁用腎上腺素）。血壓：小劑量，心臟興奮，收縮壓升高，血管收縮尚不明顯，故舒張壓升高不多而脈壓增大；大劑量，血管強(qiáng)烈收縮，外周阻力增大，收縮壓升高、舒張壓升高、脈壓下降。冠脈擴(kuò)張，其機(jī)制同AD。合成解痙藥：溴丙胺太林（普魯本辛，propantheline bromide）、貝那替秦（胃復(fù)康，benactyzine）等，主要作為消化性潰瘍的輔助用藥。解救有機(jī)磷酸酯中毒（合用解磷定）。抑制腺體分泌（麻醉前給藥、盜汗、小而流涎）。2）房室傳導(dǎo)：加快房室傳導(dǎo)速度。⑶ 對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效。三、膽堿酯酶復(fù)活藥——解磷定（pralidoxime iodide）、氯磷定（pralidoxime chloride）解毒原理（①與磷?；憠A酯酶結(jié)合，釋放膽堿酯酶；②直接與血液游離有機(jī)磷結(jié)合）。3）其他措施：如氣管吸引、人工呼吸、吸氧、地西泮抗驚厥等。預(yù)防為主?！局卸景Y狀】輕度中毒，以M樣癥狀為主。地美溴銨（demecarium bromide） 對(duì)膽堿酯酶抑制時(shí)間較長(zhǎng)，主要用于青光眼的治療。依酚氯銨（edrophonium chloride，滕喜龍） 抗膽堿酯酶作用弱，對(duì)骨骼肌作用較強(qiáng)，起效快而維持時(shí)間短，主要用于診斷肌無(wú)力。 主要用于重癥肌無(wú)力、腹氣脹、尿潴留、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速及非去極化肌松藥過(guò)量。阿爾茨海默?。ㄖ饕委熕幬铮篸onepezil,rivastigmine）【不良反應(yīng)】 禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘。 術(shù)后腹氣脹和尿潴留。 泌尿道平滑?。喊螂妆颇蚣∈湛s，膀胱括約肌松弛治療尿潴留。第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥一、 易逆性抗AChE藥的一般特性眼：瞳孔括約肌收縮縮瞳。虹膜睫狀體炎。 降低眼內(nèi)壓 治療青光眼。Ｍ膽堿受體激動(dòng)藥。2 R阻斷藥:布他沙明③ 223。223。R阻斷藥(3) 223。 當(dāng)突觸間隙的遞質(zhì)含量減少時(shí)，激動(dòng)β2R正反饋使NA釋放增加。β3R：主要分布在脂肪細(xì)胞。（二）腎上腺素受體α受體α1R：主要分布在皮膚黏膜血管、內(nèi)臟血管、虹膜輻射肌、小汗腺。 M樣作用：M受體激動(dòng)以后產(chǎn)生的效應(yīng)，如瞳孔縮小、腺體分泌增加、胃腸道平滑肌興奮、心臟抑制等。M2R：主要分布在心臟、神經(jīng)末梢、突觸前膜、CNS。二、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)突觸前膜 突觸間隙 突出后膜三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)主要遞質(zhì)：乙酰膽堿（ACh）和去甲腎上腺素（NA）傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類：（1）膽堿能神經(jīng)。依賴性(dependence)：長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生生理性或精神性的需求。（六）心理因素—安慰劑（placebo）：不含活性藥物的制劑。（二）性別。 有相加、增強(qiáng)、增敏。（有量的差異，也有質(zhì)的不同。受體脫敏（receptor desensitization）：長(zhǎng)期使用激動(dòng)劑使受體的數(shù)量和敏感性降低。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：1）閾劑量增加2）量效曲線非平行右移3）Emax變小。解離常數(shù)(kD)：和親和力一樣，反應(yīng)配體與受體的結(jié)合能力。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（nonpetitive antagonist）：與激動(dòng)劑作用于不同受體或同一受體的不同部位不可逆減弱其效應(yīng)。部分激動(dòng)藥（partial agonist）：與受體有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性α1。主要特征：飽和性(sarturality)、特異性(specificity)、可逆性(reversibility)、結(jié)構(gòu)專一性(structural specificity)、立體選擇性(stereo selectivity)、內(nèi)源性配體(endogenous ligand)。三、藥物安全性評(píng)價(jià)LD50(median lethal dose)：引起一半動(dòng)物死亡的劑量。（7）ED50 ：是能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的劑量。一般情況下治療量不應(yīng)超過(guò)極量。量反應(yīng)(graded response)：藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱用數(shù)量的增減來(lái)表示。（4）停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)：突然停藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)甚至加劇的現(xiàn)象。原因：由于選擇性低，藥理效應(yīng)涉及多個(gè)器官，當(dāng)某一效應(yīng)做治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用或副反應(yīng)。疾病藥物治療原則：利大于弊，急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治。藥物作用的選擇性高，產(chǎn)生效應(yīng)的器官少，作用的針對(duì)性強(qiáng)，使用范圍窄，不良反應(yīng)少；選擇性低，則產(chǎn)生效應(yīng)的器官多，作用針對(duì)性弱，使用范圍寬，不良反應(yīng)多。藥物作用的基本表現(xiàn)形式：（1）興奮(excitation)：藥物使機(jī)體原有的功能水平上調(diào)（如血壓升高、心率加快等）。3）計(jì)算負(fù)荷量和維持量4）估計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)定血藥濃度5）根據(jù)測(cè)的血藥濃度計(jì)算CL和Vd6）根據(jù)需要，根據(jù)臨床反應(yīng)修正靶濃度。（3）制定理想給藥方案。（九）清除率（clearance,CL）：?jiǎn)挝粫r(shí)間有多少體積體液內(nèi)的藥物被徹底清除出體外。3）時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為曲線，血藥濃度改為對(duì)數(shù)尺度時(shí)呈直線。 （五）半衰期(elimination halflife,t1/2)：血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。臨床意義：：Vd=5L左右，表示藥物主要分布于血漿； Vd =1020L，