【正文】 基時(shí)每 15分鐘一次。 維修時(shí)間約90 分鐘， 之后用 70％乙醇 對西林瓶灌裝機(jī)臺(tái)面上各部件進(jìn)行擦拭，后繼續(xù)進(jìn)行灌裝 。 進(jìn)箱方向 PPCV0060801 8/54 灌裝中的正常干擾因素（如無注明，均為在培養(yǎng)基灌裝中進(jìn)行） 序號(hào) 因素 次數(shù) 至少 具體實(shí)施 灌裝室人員 （最多） 灌裝人員 QA監(jiān)督員 維修人員 Z1 裝量檢查 23 灌裝注射用水時(shí)檢查 3次（每 2小時(shí)一次），灌裝培養(yǎng)基時(shí)檢查 20次（每 15177。 為區(qū)分各盤樣品，出箱后將灌裝后樣品按盤 號(hào) 單獨(dú)放到軋蓋機(jī)上料盤，分別進(jìn)行軋蓋操作。 補(bǔ)空氣破真空并全 壓塞 。 真空模擬 30 分鐘 （控制 產(chǎn)品 溫度 不低于 3℃ ， 前箱壓力保持 177。開啟凍干機(jī)，模擬凍干過程如下： 板層降溫至 5℃ 后裝載產(chǎn)品 板層降溫至 5℃ 保持 60 分鐘 開啟冷凝器降溫 60 分鐘，保證低于 45℃ 。 其中 A B C D E F9 為空瓶盤。 擺放順序規(guī)定為由上至下 ，從左至右，從內(nèi)至外 。所有剔除的瓶子在最后進(jìn)行物料平衡計(jì)算時(shí)要包括進(jìn)去。已加塞完畢的樣品放入單獨(dú)盤中，標(biāo)記為 “剔除 ”，單獨(dú)進(jìn)行培養(yǎng)，為無菌檢查提供信息，但不計(jì)入最后結(jié)果判定用總數(shù)量中。超過規(guī)定盤數(shù)如果仍有培養(yǎng) 基 剩余則不再灌裝，剩余培養(yǎng)基轉(zhuǎn)移到另外的容器中并作好標(biāo)記，單獨(dú)進(jìn)行培養(yǎng)，為無菌檢查提供信息。具體干擾內(nèi)容清單見 和 。 此次驗(yàn)證模擬從除菌過濾結(jié)束至無菌灌裝結(jié)束必須滿足 12 小時(shí)。 然后 進(jìn)行濾后培養(yǎng)基的無菌灌裝 。前 7小時(shí)用 10％灌裝速度，灌裝 注射用水 ， 模擬 灌裝機(jī) 的 動(dòng)態(tài)運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)。 無菌灌裝操作人員先將盛裝注射用水的濾后收集罐連接在灌裝機(jī)上， 設(shè)定 灌裝量 為 177。先 按照正常生產(chǎn)中的過濾速度（ 40％） 通過 2 個(gè)串聯(lián)的 除菌濾器過濾注射用水，收集在無菌收集罐內(nèi)。 然后 模擬微生物污染水平檢測的取樣（ 50ml 2）。 取樣 20ml 進(jìn)行 pH檢測，配制后培養(yǎng)基 pH 值 應(yīng) 在 177。10 轉(zhuǎn) /分，攪拌 20 分鐘， 再量取 6000ml 注射用水 加入 調(diào)劑罐中 ，將攪拌器速度調(diào)至 500177。 胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基由外清室進(jìn)入制劑工段，按正常的清潔程序進(jìn)入稱量 配制 室，在天平上稱取胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基 （其中 300g 為粉針無菌灌裝使用， 180g 為水針無菌灌裝使用） ，然后 開始 進(jìn)行培養(yǎng)基的配制。具體操作方法見《制劑工段環(huán)境清潔消毒操作規(guī)程》 驗(yàn)證小組進(jìn)行驗(yàn)證用設(shè)備、容器、工具的清洗和滅菌。 驗(yàn)證小組按照所規(guī)定房間的潔凈級(jí)別，對驗(yàn)證環(huán)境進(jìn)行清潔和滅菌。 PPCV0060801 5/54 潔凈級(jí)別圖例房間 級(jí)別 C 級(jí) A級(jí) 培養(yǎng)基稱量 稱量配制室 Compounding ※ PH value pH值測定 ※ 濾前培養(yǎng)基微生物檢測模擬取樣 用注射用水 調(diào)劑 西林瓶灌裝半加塞 灌裝室 Filling ※ 濾后培養(yǎng)基的無菌檢查 ※ 每 15分鐘檢查一次灌裝量 ※ 正常干擾和非正常干擾 ※ 動(dòng)態(tài) 環(huán)境監(jiān)測 模擬凍干 軋蓋后樣品收集 ※ 進(jìn)行培養(yǎng)檢查 過濾室 Filtration 串聯(lián)兩個(gè) ?m濾器除菌過濾 ※ 滅菌前、濾后濾膜完整性檢查 ※ 動(dòng)態(tài) 環(huán)境監(jiān)測 PPCV0060801 6/54 此次無菌灌裝共進(jìn)行 1批， 待培養(yǎng) 的成品 不少于 5000 支， 按照 工藝 要求， 無菌灌裝 從過濾結(jié)束到灌裝完畢共進(jìn)行 12 小時(shí)。此次驗(yàn)證是按照《驗(yàn)證管理規(guī)程》 進(jìn)行模擬 驗(yàn)證。考察在灌裝區(qū)人員最多的情況下對無菌過程的影響。 部門職責(zé) : 工程部 ： 保證所有動(dòng)力系統(tǒng)的正常供應(yīng) 保證生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的環(huán)境符合規(guī)定要求 完成設(shè)備和設(shè)備上儀表的校驗(yàn) 協(xié)助制造部完成驗(yàn)證程序 制造部： 起草 、 審核并批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告 按照驗(yàn)證方案內(nèi)容和生產(chǎn)操作規(guī)程進(jìn)行操作 完成驗(yàn)證記錄 質(zhì)量保證部： 審核 并批準(zhǔn) 驗(yàn)證 方案和報(bào)告 監(jiān)督驗(yàn)證實(shí)施過程 質(zhì)量控制部 : 樣品 無菌檢查和培養(yǎng)基生長試驗(yàn) 環(huán)境監(jiān)測 運(yùn)營總監(jiān) ： 審核并 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案 和驗(yàn)證報(bào)告 驗(yàn)證小組成員：職責(zé) 組長 組織該驗(yàn)證工作，生產(chǎn)監(jiān)督 組員 無菌灌裝人員，負(fù)責(zé)按照方案實(shí)施無菌灌裝過程及實(shí)施正常和非正常的干擾。 PPCV0060801 1/54 *****凍干粉針 無菌灌裝驗(yàn)證方案 文件編號(hào)： PPCV0060801 2/54 執(zhí)行前批準(zhǔn)簽字頁 部門 起草人 簽字 起草日期 制造部 質(zhì)量 保證 部 職責(zé) 部門 審核 人 簽字 審核 日期 制造部 職責(zé) .部門 批準(zhǔn)人 簽字 批準(zhǔn)日期 質(zhì)量 保證 部 職責(zé) 本驗(yàn)證用胰蛋白胨大豆肉湯培養(yǎng)基溶液代替 ****凍干粉針 的產(chǎn)品溶液，進(jìn)行工藝模擬試驗(yàn)，檢查和證明按照《注射用 *****工藝規(guī) 程》 ()所規(guī)定的生產(chǎn)工藝、設(shè)備及人員能夠生產(chǎn)出符合《注射用 ****質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》 ()無菌試驗(yàn)項(xiàng)下要求的產(chǎn)品。 本次驗(yàn)證的范圍 適用于 注射用 *****生產(chǎn)的全過程，包括：人員更衣、 各房間的清潔消毒、 容器工具的處理、 PPCV0060801 3/54 稱量、調(diào)劑、除菌過濾、中控取樣、動(dòng)態(tài)下環(huán)境監(jiān)測、無菌灌裝、模擬凍干、軋蓋過程，并在灌裝過程中模擬的正常與非正常干擾活動(dòng)。 無菌灌裝準(zhǔn)備人員，負(fù)責(zé)無菌灌裝物品的準(zhǔn)備和滅菌 凍干人員，負(fù)責(zé)操作凍干機(jī) 維修人員，負(fù)責(zé)模擬設(shè)備維修 狀態(tài) QC 檢測人員，負(fù)責(zé)樣品的無菌檢查和培養(yǎng)基生長試驗(yàn) QC 人員，負(fù)責(zé)環(huán)境監(jiān)測 QA人員， 起草驗(yàn)證方案并 負(fù)責(zé)工藝監(jiān)督 PPCV0060801 4/54 灌裝過程中人員分工 I項(xiàng)目 人員 安裝灌裝機(jī)組件 注射用水灌裝過程 培養(yǎng)基灌裝過程 出箱軋蓋 本次驗(yàn)證考察按照 工藝規(guī)程 的要求進(jìn)行的稱量調(diào)劑、除菌過濾、濕熱滅菌、西林瓶 清洗滅菌 、灌裝和凍干 過程 是否可以滿足無菌的要求， 本次驗(yàn)證還考察人員的操作是否符合無菌要求 ,是否會(huì)對產(chǎn)品帶來 微生物方面 的 污染 .在驗(yàn)證中還模擬了幾種有可 能發(fā)生的正常干擾和非正常故障，以考察在處理故障時(shí)，是否會(huì)對產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響。 影響無菌灌裝結(jié)果的主要因素包括：空氣處理系統(tǒng)、水系統(tǒng)、潔凈蒸汽系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)、清洗過程、人員等方面。 驗(yàn)證過程中使用的設(shè)備清單 生產(chǎn)用設(shè)備清單 設(shè)備名稱 型號(hào) ID . 設(shè)備編號(hào) 校驗(yàn)有效期 中控檢測用設(shè)備清單 設(shè)備名稱 型號(hào) 設(shè)備編號(hào) 校驗(yàn)有效期 驗(yàn)證所用物料 物料名稱 生產(chǎn)廠家 /來源 數(shù)量 備注 驗(yàn)證所用的參考文件均為現(xiàn)行版。 其中，前 7 個(gè)小時(shí)灌裝注射用水，后 5 個(gè)小時(shí)灌裝培養(yǎng)基 無菌灌裝 驗(yàn)證 操作 過程 按照《制劑工段物料進(jìn)入 管理 規(guī)程》向倉庫領(lǐng)用驗(yàn)證使用 的物料 后進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)。包括稱量 配制 室、灌裝室等所有房間。具體操作方法見《 制劑工段 生產(chǎn)用器具清洗、包裝操作規(guī)程 》和《 制劑工段 生產(chǎn)用器具 濕熱 滅菌操作規(guī)程 》 、 《 制劑工段 生產(chǎn)用器具 干熱 滅菌、干燥操作規(guī)程》 。 先量取 10000ml 注射用水 加入 調(diào)劑罐中，加入培養(yǎng)基 粉末 ， 將攪拌器速度調(diào)至 500177。 10轉(zhuǎn) /分，再攪拌 10 分鐘。 之間 。按具體操作方法見《 *****凍干粉針 稱量 調(diào)劑操作規(guī)程 》 在稱量配制 室 中，用另一個(gè)經(jīng)滅菌的 不銹鋼桶 接取一罐（約 1015L）注射用水。再按同樣操作進(jìn)行培養(yǎng)基的除菌過濾 ，所配制的培養(yǎng)基過濾體積為 100000ml。 。之后更換為裝有濾后培養(yǎng)基的收集罐，排出管路中的氣泡， 取開始灌裝的 22 支， 在灌裝機(jī)上 半加塞后手工壓至全加塞 ，作為模擬 半成品檢測的 樣品 。 灌裝過程中每 15 分鐘進(jìn)行一次 模擬 裝量檢查， 取 2 支灌裝后的 西林瓶 作為剔除， 并不 實(shí)際 測量裝量，但 作為剔除 數(shù)計(jì)算到物料平衡中。灌裝培養(yǎng)基的過程中進(jìn)行各種正常干擾和非正常干擾的模擬。 灌裝 具體操作方法 參 見《 *****凍干粉針 灌裝 操作規(guī)程 》 在灌裝過程中，每個(gè)收集盤裝載 330340 支左右的西林瓶，灌裝支數(shù)不少于 18 盤 。 灌裝過程中，如果有膠塞掉在西林瓶軌道上，造成卡瓶或碎瓶的情況，或者有 其他 需要操作人員伸手進(jìn)入灌裝機(jī)圍檔內(nèi)進(jìn)行操作的情況，則需要將灌裝機(jī)上當(dāng)時(shí)所有 未加塞 西林瓶剔除（待運(yùn)行到收集工位時(shí)）。未加塞的西林瓶按廢棄處理。 . 在開始灌裝前，對 愛德華 冷 干機(jī)進(jìn)行 CIP、 121℃ 30 分鐘 SIP 和泄漏測試的 操作， 具體操作參見 《 LYOFLEX 愛德華冷干機(jī)運(yùn)行操作規(guī)程》 將灌裝后西林瓶分別放入 愛德華 凍干機(jī)內(nèi) 。每層裝載 3 盤 培養(yǎng)基樣品， 并 裝載 1 盤空瓶以保持凍干機(jī)內(nèi)平衡 ，共 24 盤 ，見下圖中 A1, A3, A7, A9, B1, B3, …… 。 PPCV0060801 7/54 B1B2B3B4B5B6B7B8B9A1A2A3A4A5A6A7A8A9C1C2C3C4C5C6C7C8C9D1D2D3D4D5D6D7D8D9E1E2E3E4E5E6E7E8E9F1F2F3F4F5F6F7F8F9 圖 2 愛德華凍干機(jī)擺放圖 :灌裝全部結(jié)束時(shí)關(guān)閉 愛德華凍干機(jī)的門。 然后 開啟真空泵， 抽真空至前箱壓力達(dá)到 時(shí)關(guān)閉真空泵 。 ）。 全 壓 塞后對西林瓶進(jìn)行軋蓋操作。 軋蓋后收集至原收集盤內(nèi) ，并做好標(biāo)記。 3 分鐘 一次）， 3 1 Z2 調(diào)節(jié)加塞高度 2 開始灌裝和灌裝量到達(dá)第 5 盤時(shí)進(jìn)行 3 1 Z3 處理膠塞軌道堵塞 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z4 空瓶 /破瓶剔除 4 每 4 盤進(jìn)行一次 3 1 Z5 膠塞上料 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z6 換班 至少 3 灌裝過程中每次有人員 離開 灌裝室 3 1 環(huán)境監(jiān)測 具體見 3 1 PPCV0060801 9/54