【正文】 。 無菌灌裝結(jié)束后，需要對(duì)灌裝機(jī)設(shè)備表面和灌裝室 使用 TSA培養(yǎng)基采用直接接觸法取樣 檢測(cè)。 軋蓋后收集至原收集盤內(nèi) ，并做好標(biāo)記。 PPCV0060801 7/54 B1B2B3B4B5B6B7B8B9A1A2A3A4A5A6A7A8A9C1C2C3C4C5C6C7C8C9D1D2D3D4D5D6D7D8D9E1E2E3E4E5E6E7E8E9F1F2F3F4F5F6F7F8F9 圖 2 愛德華凍干機(jī)擺放圖 :灌裝全部結(jié)束時(shí)關(guān)閉 愛德華凍干機(jī)的門。 灌裝過程中，如果有膠塞掉在西林瓶軌道上，造成卡瓶或碎瓶的情況，或者有 其他 需要操作人員伸手進(jìn)入灌裝機(jī)圍檔內(nèi)進(jìn)行操作的情況，則需要將灌裝機(jī)上當(dāng)時(shí)所有 未加塞 西林瓶剔除（待運(yùn)行到收集工位時(shí)）。之后更換為裝有濾后培養(yǎng)基的收集罐，排出管路中的氣泡， 取開始灌裝的 22 支， 在灌裝機(jī)上 半加塞后手工壓至全加塞 ，作為模擬 半成品檢測(cè)的 樣品 。 之間 。包括稱量 配制 室、灌裝室等所有房間。 無菌灌裝準(zhǔn)備人員，負(fù)責(zé)無菌灌裝物品的準(zhǔn)備和滅菌 凍干人員，負(fù)責(zé)操作凍干機(jī) 維修人員，負(fù)責(zé)模擬設(shè)備維修 狀態(tài) QC 檢測(cè)人員，負(fù)責(zé)樣品的無菌檢查和培養(yǎng)基生長(zhǎng)試驗(yàn) QC 人員，負(fù)責(zé)環(huán)境監(jiān)測(cè) QA人員， 起草驗(yàn)證方案并 負(fù)責(zé)工藝監(jiān)督 PPCV0060801 4/54 灌裝過程中人員分工 I項(xiàng)目 人員 安裝灌裝機(jī)組件 注射用水灌裝過程 培養(yǎng)基灌裝過程 出箱軋蓋 本次驗(yàn)證考察按照 工藝規(guī)程 的要求進(jìn)行的稱量調(diào)劑、除菌過濾、濕熱滅菌、西林瓶 清洗滅菌 、灌裝和凍干 過程 是否可以滿足無菌的要求， 本次驗(yàn)證還考察人員的操作是否符合無菌要求 ,是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品帶來 微生物方面 的 污染 .在驗(yàn)證中還模擬了幾種有可 能發(fā)生的正常干擾和非正常故障，以考察在處理故障時(shí)，是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響?？疾煸诠嘌b區(qū)人員最多的情況下對(duì)無菌過程的影響。具體操作方法見《制劑工段環(huán)境清潔消毒操作規(guī)程》 驗(yàn)證小組進(jìn)行驗(yàn)證用設(shè)備、容器、工具的清洗和滅菌。 然后 模擬微生物污染水平檢測(cè)的取樣（ 50ml 2）。 然后 進(jìn)行濾后培養(yǎng)基的無菌灌裝 。已加塞完畢的樣品放入單獨(dú)盤中，標(biāo)記為 “剔除 ”，單獨(dú)進(jìn)行培養(yǎng)，為無菌檢查提供信息，但不計(jì)入最后結(jié)果判定用總數(shù)量中。開啟凍干機(jī)，模擬凍干過程如下： 板層降溫至 5℃ 后裝載產(chǎn)品 板層降溫至 5℃ 保持 60 分鐘 開啟冷凝器降溫 60 分鐘，保證低于 45℃ 。 進(jìn)箱方向 PPCV0060801 8/54 灌裝中的正常干擾因素（如無注明，均為在培養(yǎng)基灌裝中進(jìn)行） 序號(hào) 因素 次數(shù) 至少 具體實(shí)施 灌裝室人員 （最多） 灌裝人員 QA監(jiān)督員 維修人員 Z1 裝量檢查 23 灌裝注射用水時(shí)檢查 3次（每 2小時(shí)一次），灌裝培養(yǎng)基時(shí)檢查 20次（每 15177。 人員 表面微生物的取樣 人員表面微生物的取樣方法 ，使用 TSA培養(yǎng)基采用直接接觸法取樣，取樣點(diǎn)如下： 每個(gè)手套（ 5 個(gè)手指）、 胸口（在拉鏈中心）、 口罩、 帽兜額頭、 靴子與工作褲接口（左右各一）、 前臂（左右各一） 備注： 1. 參加灌裝的操作人員應(yīng)該進(jìn)行兩次表面微生物取樣監(jiān)測(cè)，包括在 B 級(jí)區(qū)更衣 后 監(jiān)測(cè)一次，灌裝 結(jié)束后離開灌裝室 前 需要監(jiān)測(cè)一次） 2. 人員在采集 5 個(gè)手指印前，不得刻意進(jìn)行手消毒，否則結(jié)果無效。具體操作參見《 制劑工段 生產(chǎn)用器具清洗、包裝操作規(guī)程》（ MP061） 對(duì) 稱量調(diào)劑、 過濾 灌裝用容器具 進(jìn)行清洗 和包裝 。膜完整性檢測(cè)儀的操作見（《 Palltronic Flowster XC 全自動(dòng)膜完整性測(cè)試儀操作、維護(hù)操作規(guī)程》）。設(shè)定溫度為 121℃ ，滅菌時(shí)間為 30 分鐘。 清場(chǎng)人： 復(fù)核人： PPCV0060801 22/54 Date/time 操作日期 /時(shí)間： 鋁蓋 的滅菌 需濕熱滅菌的 鋁蓋 在包裝后，放入機(jī)動(dòng)門脈動(dòng)真 空滅菌器內(nèi)滅菌。 清 場(chǎng)人： 檢查人： 操作日期 /時(shí)間： F 輔助區(qū) 調(diào)劑、過濾工作 具體操作參見《 *****凍干粉針 調(diào)劑操作規(guī)程》 進(jìn)行調(diào)劑、過濾前首先對(duì)稱量配制室、物流氣閘、人流氣閘進(jìn)行開批檢查。 清場(chǎng)人： 復(fù)核人： 操作日期 /時(shí)間： PPCV0060801 28/54 H 灌裝 進(jìn)行灌裝前首先對(duì)灌裝一室進(jìn)行開批檢查。 正常干擾 盤數(shù) 次數(shù)總計(jì) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Z1 裝量檢查 灌裝注射用水時(shí) 每 兩 小時(shí)進(jìn)行一次 。 3 分鐘 模擬一次 灌注泵裝量 的檢查 ， 不實(shí)際測(cè)量，只取樣后作為剔除 。 3 分鐘 一次）， 3 1 Z2 調(diào)節(jié)加塞高度 2 開始灌裝和灌裝量到達(dá)第 5 盤時(shí)進(jìn)行 3 1 Z3 處理膠塞軌道堵塞 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z4 空瓶 /破瓶剔除 4 每 4 盤進(jìn)行一次 3 1 Z5 膠塞上料 8 每 4 盤進(jìn)行一次 (包括 WFI灌裝 ) 3 1 Z6 換班 至少 3 灌裝過程中每次 有人員 離開 灌裝室 3 1 環(huán)境監(jiān)測(cè) 具體見 3 1 PPCV0060801 33/54 b 正常干擾記錄 . 序號(hào) 項(xiàng)目 各項(xiàng)目上排填寫操作時(shí)間，下排填寫操作人 Z1 裝量檢查 模擬每 15177。 . 滅菌柜編號(hào) 程序設(shè)置 數(shù)值 確認(rèn) . 程序編號(hào) □ 正確 □ 不正確 脈動(dòng)次數(shù) □ 正確 □ 不正確 滅菌溫度 □ 正確 □ 不正確 滅菌時(shí)間 □ 正確 □ 不正確 合格 標(biāo)準(zhǔn) 滅菌溫度在 120℃ 125℃之間，時(shí)間達(dá)到 30分鐘，曲線及數(shù)據(jù)記錄紙上的時(shí)間日期、程序參數(shù)值等打印正確。泄漏檢測(cè)合格 結(jié)果判定 合格 不合格 備注 操作人： 復(fù)核人： SIP 結(jié)束時(shí)間 /日期： CIP, SIP, 泄漏測(cè)試操作時(shí)間 /日期 ： PPCV0060801 41/54 模擬 凍干程序的 運(yùn)行 按照驗(yàn)證方案 項(xiàng)確認(rèn) 模擬冷干程序進(jìn)行凍干機(jī)相應(yīng)參數(shù)設(shè)置 ，待灌裝完畢后運(yùn)行模擬程序。 操作說明 完成確認(rèn) 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料、樣品、產(chǎn)品等 □是 □否 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的文件、標(biāo)識(shí)牌等 □是 □否 沒有與本批生產(chǎn)無關(guān)的設(shè)備、器具等 □是 □否 區(qū)域已清潔 □是 □否 本批文件和記錄已在現(xiàn)場(chǎng) □是 □否 檢查人： 操作日期 /時(shí)間： 出箱 得到冷干人員通知后 ， 前箱操作人員進(jìn)行全壓塞。 軋蓋盤數(shù) 1 2 3 4 5 6 PPCV0060801 45/54 檢測(cè)結(jié)果 軋蓋盤數(shù) 7 8 9 10 11 12 檢測(cè)結(jié)果 軋蓋盤數(shù) 13 14 15 16 17 18 檢測(cè)結(jié)果 操作人： 復(fù)核人： 軋蓋啟止時(shí)間 /日期： 軋蓋數(shù)量統(tǒng)計(jì) 待軋蓋數(shù)量 軋蓋不 良品 待培養(yǎng)樣品數(shù) 軋松 破瓶 掉塞 缺 蓋 軋壞 其他 項(xiàng)目 空蓋破損數(shù) 軋蓋不良品 總數(shù) 鋁蓋（個(gè)） 備注 記錄人： 復(fù)核人： 在 軋蓋 結(jié)束后對(duì)灌裝一室 、軋蓋室 清場(chǎng)。 清場(chǎng)人： 檢查人： 操作日期 /時(shí)間： PPCV0060801 46/54 物料平衡 內(nèi)包材統(tǒng)計(jì) 以西林瓶計(jì)算物料平衡，故膠塞、鋁蓋只對(duì)使用量進(jìn)行計(jì)數(shù)，不進(jìn)行計(jì)算 膠塞 西林瓶 鋁蓋 待滅菌 數(shù) 西林瓶 待清洗 數(shù) （ A） 待滅菌 數(shù) 洗瓶破損數(shù) 掉塞數(shù) 空瓶破損數(shù) 空蓋破損數(shù) 藥液 破損數(shù) 藥液 破損數(shù) 剔除總數(shù) 剔除總數(shù) 出箱不良品 出箱不良品 軋蓋不良品 總數(shù) 軋蓋不良品 總數(shù) 軋蓋不良品 總數(shù) 待培養(yǎng)樣品數(shù) 待培養(yǎng)樣品數(shù) 待培養(yǎng)樣品數(shù) 灌裝注射用水 剔除 數(shù) 灌裝注射用水 剔除 數(shù) 灌裝注射用水 破損 數(shù) 灌裝注射用水 破損 數(shù) 灌裝注射用水?dāng)?shù) 灌裝注射用水?dāng)?shù) 廢棄數(shù) 廢棄數(shù) 剩余數(shù) te 備注 物料平衡 計(jì)算 （使用西林瓶計(jì)算） ： S=_______________________________________________________________ 統(tǒng)計(jì)人： _______________________ PPCV0060801 47/54 9 灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查 培養(yǎng)條件 先在 2025℃ 培養(yǎng) 7 天； 然后在 3035℃ 培養(yǎng) 7 天。裝有探頭的產(chǎn)品應(yīng)廢棄。 凍干曲線： 判定標(biāo)準(zhǔn) 與 方案 參數(shù) 核對(duì)， 均 符合要求 結(jié)果判定 合格 不合格 備注 操作人： 復(fù)核人：