【正文】 32 中毒的療效較好；對敵百蟲、敵敵畏中毒的療效稍差；對樂果中毒則無效。 二、易逆性抗膽堿酯酶藥 ▲新斯的明 【藥理作用】 ?。阂种?AChE、激動 N2R、促進 ACh釋放 ：對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用 ▲【臨床應用】 、尿潴留 【不良反應】 過量： “膽堿能危象 ” 禁忌：機械性腸梗阻、支氣管哮喘、尿路阻塞等 三、難逆性抗膽堿酯酶藥 ——有機磷酸酯類 有機磷酸酯類主要用作農(nóng)業(yè)及環(huán)境殺蟲劑 中毒途徑 :：可經(jīng)呼吸道 ,消化道 ,皮膚粘膜吸收引起中毒 中毒機制：有機磷酸酯類為持久性 (難逆性 )膽堿酯酶抑制劑 ,與膽堿酯 酶形成穩(wěn)定的 ,難水解的磷?；憠A酯酶 ,使膽堿酯酶失去水解 Ach能力 ,Ach大量堆積而引起一系列中毒癥狀。 注意：滴眼時應壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。 劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn) M受體過度興奮的癥狀。同時汗液分泌也明顯增加。 特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好 : 與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 : 腸道、支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都增加。 (2)降低眼內(nèi)壓：（房水產(chǎn)生量＞回流 → 眼內(nèi)壓 ↑）縮瞳 → 前房角間隙擴大 → 回流 ↑ (3)調(diào)節(jié)痙攣 :睫狀肌收縮 ,懸韌帶松弛 ,晶狀體變凸 ,屈光度增大 ,近物清楚 ,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。 ▲ 毛果蕓香堿 (匹魯卡品 ) 【藥理作用】 選擇性 (直接 )激動 M受體，產(chǎn)生 M樣作用 對眼睛和腺體的作用明 顯，對心血管的影響小。 貯存：與 ATP囊泡蛋白一起貯存于囊泡 釋放：胞裂外排， “量子釋放 ”。自主神經(jīng)系統(tǒng)沖動傳導的化學遞質主要有去甲腎上腺素和乙酰膽堿。 影響因素 ——藥酶誘導劑 增強藥酶活性的藥物 eg:安眠藥 使藥物作用下降 藥酶抑制劑 減弱藥酶活性的藥物 eg:氯霉素、西咪替丁 使藥物作用上升 ，影響腎排泄的作用 部位 ——腎臟（膽汁，其它） 影響因素 ——a腎功能 b尿液的 pH c 藥物間的競爭抑制 ，經(jīng)過幾個 T1/2達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度？加快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度應采取什么措施？ 藥物的吸收與消除速度相等，血藥濃度穩(wěn)定在一定范圍內(nèi)，稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度 每隔一個 T1/2，衡量用藥一次，經(jīng)過 46個 T1/2體內(nèi)藥量可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度 首劑加倍，再每隔一個 T1/2，衡量用藥一次，可迅速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度 、意義、主要影響因素 血漿半衰期：血藥濃度下降一半所需要的時間 意義：反映藥物消除速度，決定給藥的間隔時間 一次用藥，經(jīng)過 46個半衰期，體內(nèi)藥物消除 95%左右 影響因素：肝腎功能 、意義 概念：是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。 ⑼ 停藥反應：指突然停藥后原有疾 病的加劇，又稱回躍反應 2 / 32 如 : 長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將劇烈回升。 ⑺ 藥物的 “三致作用 ”： ① 致癌 ——導致腫瘤發(fā)生； ② 致畸胎 ——影響胚胎的正常發(fā)育 ③ 致突變 ——使 DNA分子中的堿基對排列順序發(fā)生改變 (基因突變 ). ⑻ 藥物依賴性 ① 軀體依賴性也稱生理依賴性：是由于反復用藥造成的身體適應狀態(tài)，一旦中斷用藥，可出現(xiàn)強烈的戒斷癥狀。 如： ① 先天性血漿膽堿酯酶缺乏 的人對骨骼肌松馳藥司可林特別敏感。 ⑹ 特異質反應：是一類藥理遺傳異常所致的反應，與個體生化機制異常或基因缺陷有關。 ▲⑸ 繼發(fā)反應：指藥物發(fā)揮治療作用后產(chǎn)生的不良后果，又稱治療矛盾。 ▲⑷ 后遺效應：指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度（閾濃度）以下時殘存的藥理效應。 ▲⑵ 毒性反應：主要指用藥劑量過大或時間過長以及個體敏感性過高時所發(fā)生的機體損害性反應 急性毒性 ：服用劑量過大，立即發(fā)生 ；慢性毒性 ：長期服用蓄積后逐漸發(fā)生 ⑶ 變態(tài)反應：是少數(shù)過敏體質的病人受某些藥物刺激后發(fā)生的病理性免疫反應，也稱為過敏反應。副作用可給病人帶來不適或痛苦，一般較輕微，多為可以自行恢復的功能性變化，但難以避免。 意義： ⑴ 深入認識藥物作用； ⑵ 定向設計藥物結構； ⑶ 研制開發(fā)新藥 ▲藥物的不良反應：藥物所產(chǎn)生的不利于機體的作用統(tǒng)稱。 ▲（ 3） 安全范圍 :較好的藥物安全性指標是 ED95 ～ LD5 之間的距離，稱為安全范圍，其值越大藥物越安全。 1 / 32 量效曲線反應以下規(guī)律 ① 藥物必須達到一定劑量才能產(chǎn)生效應； ② 在一定范圍的比值稱為治療指數(shù) ,是藥物安全性的指標。 ▲藥效學：研究藥物對機體的作用及其作用機制 ▲藥動學：研究機體對藥物的吸收、分布、代 謝及排泄等體根據(jù)用藥目的可分為： ▲⑴ 對因治療：針對病因所進行的治療。 3．毒物：有效，但不安全。：是研究藥物與機體（包括病原體）相互作用規(guī)律的一門學科 藥物：預防、治療和診斷疾病的物質。特點：安全、有效、質量可控 2．食物：安全，不一定有效。 但三者之間無絕對界限，藥物與毒物僅存在用量的差異。（治本）如：用抗生素消除體 量效曲線的對稱點在 50％處，此處斜率最大，對于劑量變化的反應最靈敏，稱之 ED50，可以代表藥物的效價強度。 ▲（ 2）安全指數(shù)（ SI）：對于治療效應和致死效應量效曲線不平行（或曲線斜率交平坦）的藥物，可用安全指數(shù)，即 LD1/ED99來評價藥物的安全性。 構效關系：藥物化學結構與藥理活性或毒性之間的關系。 ▲ ⑴ 副作用：指藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與治療目的無關的作用 ,是與治療作用同時發(fā)生的藥物固有的作用。 特點： ① 可知性：是藥物固有的藥理作用，可預知 ； ② 可變性：隨著治療目的不同而改變 ③ 可逆性 ：停藥后多可以自行恢復。 特點： ① 反應性質與藥物原有效應無關，用藥理拮抗藥解救無效； ② 反應嚴重度差異很大，可能只有一種癥狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)； ③ 與劑量無關（青霉素的例子）； ④ 過敏反應不易預知 。 如： ① 服用巴比妥類引起的 “宿醉現(xiàn)象 ”； ② 大劑量呋塞米（速尿）、鏈霉素引起永久性耳聾。 如長期使用廣譜抗生素后繼發(fā)的葡萄球菌性腸炎。少數(shù)特異體質病人對某些藥物極敏感或極不敏感，反應性質也可能與常人不同，但多與藥物固有藥理作用基本一致。 ② 先天性 G6PD缺乏者服用磺胺及伯氨喹啉后可發(fā)生溶血。 ② 精神依賴性也稱心理依賴性：是指用藥后產(chǎn)生愉快滿足的感覺，使用藥者存在精神上要周期性或連續(xù)用藥的欲望以達到舒適感 。 藥物作用的受體機制： ★ 受體：是存在于細胞膜上、或胞漿脂溶擴散：不耗能，順濃度差，不需載體，無競爭性與飽和性 膜孔擴散：特點同脂溶擴散 二、載體轉運 主動轉運：逆濃度差，耗能，需載體，有競爭和飽和性 易化擴散：順濃度差，不耗能，需載體，有競爭和飽和性 影響脂溶擴散的因素： a 膜面積和膜兩側的濃度差 b 藥物的脂溶性，脂溶性高，易吸收 c藥物的解離度，解離度低，易吸收 d藥物的 pKa及藥物 所在環(huán)境的 pH a 與血漿蛋白結合率 原型高的藥，作用強，快；結合型高的藥，作用弱，維持時間長 b細胞膜屏障 脂溶性高，小分子 血腦屏障 胎盤屏障 c 體液的 pH 值 弱酸性藥，在細胞外液濃度較高；弱堿性藥，在細胞內(nèi)液濃度較高 d其他：再分布；局部器官的血流量（心臟＞腦＞其它）； 3 / 32 藥物與某些組織器官的親和力（碘 ——甲狀腺） ，代謝的結果，影響代謝的因素，藥酶誘導劑或抑制劑 主要部位 ——肝，其次是腸、腎、肺等 代謝 結果 ——主要是滅活，使藥物的水溶性、極性增高；小部分是活化。 意義： 劑方面而言，劑量和劑型相同的藥物，如果廠家地制劑工藝不同，甚至同 一藥廠生產(chǎn)的同一制劑的藥物，僅因批號不同，都可以因藥物的晶型、顆粒大小 或其他物理特性，以及藥物的生產(chǎn)質量控制等發(fā)生改變，從而使藥物的生物利用 度發(fā)生明顯的改變，導致時間 藥物濃度曲線的改變 ，劑量、劑型甚至制劑都完全相同的藥物，因為在不同生理或 病理條件下應用，也可引起生物利用度的改變，使時間 藥物濃度曲線發(fā)生改變 表觀分布容積 (Vd)：是指藥物進入機體后，在理論上應占有的體液的容積量 第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 遞質 :當神經(jīng)沖動到達末梢時 ,從末梢釋放的一種化學傳遞物稱為遞質 .遞質傳遞神經(jīng)的沖動和信號 ,與受體結合產(chǎn)生效應。 乙酰膽堿 合成：膽堿和乙酰輔酶 A，在膽堿乙?；傅拇呋潞铣?。 消除：膽堿酯酶水解失活 去甲腎上腺素 合成：酪氨酸 → 多巴 → 多巴胺 →去甲腎上腺素 4 / 32 貯存 :與 ATP和嗜 鉻顆粒蛋白結合存于囊泡 釋放 :胞裂外排 消除 : a 主要方式 : 再攝取 攝取 1神經(jīng)系統(tǒng) (7595%)， 攝取 2非神經(jīng)系統(tǒng) → 進入血液循環(huán) b 次要方式 : 酶滅活 末梢胞漿膽堿能 N：副交感 N，運動 N，交感 N節(jié)前纖維，極少部分交感 N節(jié)后纖維