蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)ppt課件-展示頁
2025-01-26 10:02本頁面
【正文】 ? 第一類為 “ 小改 ” ，可通過定位突變或化學(xué)修飾來實(shí)現(xiàn)； ? 第二類為 “ 中改 ” ，對來源于不同蛋白的結(jié)構(gòu)域進(jìn)行拼接組裝； ? 第三類為 “ 大改 ” ，即完全從頭設(shè)計(jì)全新的蛋白質(zhì)（ de novo protein design）。 2022/2/11 8 設(shè)計(jì)目標(biāo)及解決辦法 ? 改變蛋白質(zhì)的性質(zhì)，必須 改變蛋白質(zhì)的序列 。 ? 當(dāng)我們開始對某一天然蛋白質(zhì)進(jìn)行蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)時(shí)：首先 要查找 PDB了解這個(gè)蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu) 是否已被收錄。 2022/2/11 6 計(jì)算機(jī)模擬 基因構(gòu)建 突變蛋白質(zhì)產(chǎn)品 功能分析 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)循環(huán) 2022/2/11 7 蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)知識的必要性 ? 蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)知識對于蛋白質(zhì)工程是絕對必要的 。 2022/2/11 5 蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)的必要性 ? 生產(chǎn)應(yīng)用的需要： 雖然經(jīng)過漫長歲月的進(jìn)化，自然界已經(jīng)篩選出了數(shù)量眾多、種類各異的蛋白質(zhì)，但天然蛋白質(zhì)只是在自然條件下才能起到最佳功能，在人造條件下往往就不行，例如工業(yè)生產(chǎn)中常見的高溫高壓條件。 蛋白質(zhì)的分子設(shè)計(jì)就是為有目的的蛋白質(zhì)工程改造提供設(shè)計(jì)方案。 ? 設(shè)計(jì)的新分子 或具有某種特定性能 ,可以是藥物、材料或其他 ,或是一種概念、一種復(fù)合物或具有分子意義的物質(zhì) (如催化劑等 ) 。 2022/2/11 3 分子設(shè)計(jì)的定義 ? 20 世紀(jì) 70 年代 ,美國麻省理工學(xué)院 霍恩貝爾教授提出了 分子設(shè)計(jì) 。蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì) 授課教師： 彭書明 2022/2/11 2 分子設(shè)計(jì) ? 分子設(shè)計(jì)的提出的背景 ? 1927 年 Heitler－ London 用量子力學(xué)成功討論氫分子的結(jié)構(gòu) ,量子化學(xué) 迅速發(fā)展 。 ? 計(jì)算技術(shù) 的革命和 計(jì)算方法 的改善 ,量子化學(xué)的應(yīng)用范圍越來越廣 ,其概念和計(jì)算方法逐漸應(yīng)用到了化學(xué)動(dòng)力學(xué)、催化、電化、生物、藥物等領(lǐng)域 ,產(chǎn)生了一個(gè)個(gè)新的學(xué)科分支 ——— 微觀反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、量子催化、量子電化、量子生物和量子藥物等 ,和光譜學(xué)結(jié)合 ,更促使化學(xué)及其相鄰學(xué)科朝著推理化、定理化、微觀化的方向發(fā)展。即 從分子、電子水平上 ,通過數(shù)據(jù)庫等大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) ,結(jié)合現(xiàn)代量子化學(xué)方法 ,通過計(jì)算機(jī)圖形學(xué)技術(shù)等設(shè)計(jì)新的分子 。 2022/2/11 4 蛋白質(zhì)的分子設(shè)計(jì) ? 蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì) 是一門新興的研究領(lǐng)域，其本身在不斷地發(fā)展，其內(nèi)容也在不斷地更新。 ? 蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)的目的 ： ? 蛋白質(zhì)工程提供指導(dǎo)信息 ? 探索蛋白質(zhì)的折疊機(jī)理。因而需要對蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，使其能夠在特定條件下起到特定的功能。 ? 目前 PDB(Protein Data Bank)已收集數(shù)以萬計(jì)個(gè)蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，但是通常蛋白質(zhì)序列的數(shù)目比蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的數(shù)目大 100倍。如果 PDB中沒有收錄又未見文獻(xiàn)報(bào)道，我們需要通過 蛋白質(zhì) X射線晶體學(xué) 及 NMR方法 測定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，或者通過 結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法 構(gòu)建該蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型。 ? Hartley等于 1986年完成了一個(gè)重要的有關(guān) 蛋白質(zhì)重要性質(zhì)設(shè)計(jì)目標(biāo)及解決辦法表 ，該表至今仍有參考價(jià)值。 2022/2/11 11 小改 —— 少數(shù)殘基的替換 ? 定義： 小改 是指對已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)進(jìn)行少數(shù)幾個(gè)殘基的替換，這是目前蛋白質(zhì)工程中最為廣泛使用的方法。 2022/2/11 12 小改 —— 兩個(gè)層次 ? 1． 已知立體結(jié)構(gòu) 基礎(chǔ)上所進(jìn)行的工作，直接將立體結(jié)構(gòu)信息與蛋白質(zhì)的功能相關(guān)聯(lián)的高層次的設(shè)計(jì) ? 2．借助蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的序列信息及生物化學(xué)性質(zhì)，在 未知立體結(jié)構(gòu) 的情形下所進(jìn)行的分子設(shè)計(jì)工作 ? 本部分只介紹第一種，實(shí)際上第一種已經(jīng)包含第二種，第二種只是在不得已的情況下采取的一種努力。 ? 小改設(shè)計(jì)： 在不失去酶活性的基礎(chǔ)上增加它的穩(wěn)定性 ，日本大阪大學(xué)蛋白質(zhì)工程研究所的Satoshi Nishikawa等人嘗試在 Tyr（酪氨酸） 24和 Asn（天冬酰氨） 84位 引入 第三個(gè) 二硫鍵 。并且采用 分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)方法 從核糖核酸的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)建立起核糖核酸突變體的模型。 P3 ? 然后經(jīng)過 1000輪突
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