【正文】 細(xì)胞共培養(yǎng) 鐵離子測(cè)定 常規(guī)染色 細(xì)胞共培養(yǎng) 課題 3：神經(jīng)元 膠質(zhì)細(xì)胞相互作用在 帕金森病 發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制研究 課題 4： 帕金森病 非運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)生機(jī)制及早期臨 床預(yù)警指標(biāo)的研究 全身 單胺能神經(jīng)元 功能障礙與 NMS 發(fā)生的 關(guān)系 利用 PD 患者 及健康社區(qū)老年人群 隊(duì)列 回顧性病例 對(duì)照研究 前瞻性追蹤研究 了解 PD 病人 NMS 的分布及其與關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)基因、環(huán)境暴露、疾病進(jìn)展和藥物療效反應(yīng)的關(guān)系 NMS 對(duì) PD 早期預(yù)警和診斷的 敏感性和特異性 通過對(duì)有 NMS 的 老年人群追蹤觀察 PD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及其與遺傳和環(huán)境因素交互作用的規(guī)律和特點(diǎn) 動(dòng)物模型 （ 食蟹猴和轉(zhuǎn)基因鼠） 關(guān)鍵基因 探索建立基于 NMS 的 PD 患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表 老 化 環(huán)境因素 帕金森病 NMS 研究 基因敲除鼠 /野生鼠 膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)元共培養(yǎng)體系 NGF/BDNF 等營養(yǎng)因子 ProNGF/ProBDNF 等前體分子 MPTP/MPP+/6 OHDA/LPS/Lactacystin 基因敲除鼠 /野生鼠 膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)元共培養(yǎng)體系 膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)元共培養(yǎng)體系 KATP 通道 PHOX/ MMP9 線粒體損傷氧化應(yīng)激 PP2A/JNK 凋亡 /自噬 存活 凋亡 線粒體 抑制劑 膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)元 p75Trk p75sortilin 課題 5： 帕金森病 預(yù)警、早期診斷與干預(yù)的新策略研究 PD 的預(yù)警、早期診斷 PD 的干預(yù)新策略研究 早期診斷 功能影像學(xué)檢測(cè) [18F]AV133 、 99mTcTrodat1及 G964 臨床前研究 研究 臨床大樣本驗(yàn)證 PD 早期特異性 功能改變 蛋白質(zhì)組學(xué)、蛋白芯片篩選新標(biāo)記物及已有 的 α SYN 、LRRK DJ1 PD（非運(yùn)動(dòng)癥狀） 腦脊液、血液 針對(duì) αSYN 蛋白和 5HT 能神經(jīng)元 的探針設(shè)計(jì)與研究 DA 神經(jīng)元變性死亡 iPS 誘導(dǎo) 增殖 、 擴(kuò)增 T 褐藻多糖硫酸酯、遠(yuǎn)志皂苷、 姜黃素 切割及磷酸化如何調(diào)控GSK3 體外分化成 PD 疾病模型 獲得 PD 治療新靶點(diǎn)新藥物 PD 動(dòng)物模型 PD 猴模型 GSK3 如何穩(wěn)定 Bim PHOX/MMP9/JNK3 通路變化 DA 能神經(jīng)細(xì)胞 行為學(xué)變化，腦組織形態(tài)學(xué) 變化 為細(xì)胞移植治療提供新理論 PD 患者 iPS 誘導(dǎo) 增殖 、 擴(kuò)增 進(jìn)一步闡明 PD 發(fā)病機(jī)制 PD 發(fā)病機(jī)制 /藥物靶點(diǎn) 篩選 研究特色及創(chuàng)新點(diǎn)： 本項(xiàng)目在原 973 項(xiàng)目工作的基礎(chǔ)上，結(jié)合國際 PD 研究的前沿科學(xué)問題，以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念為本，充分發(fā)揮我們臨床基礎(chǔ)相結(jié)合的團(tuán)隊(duì)和資源優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步深入研究 PD 發(fā)生發(fā)展機(jī)制及防治新策略， 其主要特色和創(chuàng)新點(diǎn)是： 新視角： 從臨床實(shí)際出發(fā)，將 PD 視為 “由運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀組成的一 種全身性疾病 ”；系統(tǒng)研究非運(yùn)動(dòng)癥狀與運(yùn)動(dòng)癥狀的相互關(guān)系及其產(chǎn)生機(jī)制，不僅有助于更加全面的認(rèn)識(shí) PD 發(fā)病機(jī)制，還可以為 PD 的早期診斷和系統(tǒng)治療提供理論依據(jù)。 （二） PD 病的干預(yù)新策略研究 揭示 GSK3α /β促神經(jīng)元死亡和介導(dǎo) PD 發(fā)生的本質(zhì)，為確立 GSK3α /β為 PD 的治療新靶標(biāo)提供科學(xué)依據(jù)； 明確 PD 防治候選藥物在多種 PD 模型中的神經(jīng)保護(hù)作用；揭示藥物對(duì)神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的作用及其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)營養(yǎng)作用的靶細(xì)胞；探討 PHOX/MMP9/JNK3 與藥物神經(jīng)保護(hù)作用之間的關(guān)系，確定藥物作用靶點(diǎn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，為開發(fā) PD 防治新藥或復(fù)方藥物提供可選擇的分子靶點(diǎn)； 建立具有特定遺傳缺陷 PD 患者的 iPS 細(xì)胞模型，用于研究 PD 發(fā)病機(jī)制及藥物篩選；建立 iPS 細(xì)胞移植治療 PD 猴模型的新技術(shù)，為臨床 iPS 細(xì)胞治療PD 患者奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。以期對(duì) PD 的預(yù)警、早診和干預(yù)提出新的策略。 承擔(dān)單位： 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金 醫(yī)院 課題負(fù)責(zé)人： 陳生弟 課題參加人員： 賈建平、張巍 經(jīng)費(fèi)比例： % 課題 5： 帕金森病 預(yù)警、早期診斷與干預(yù)的新策略研究 主要研究內(nèi)容： 研究 PD 相關(guān)基因的預(yù)警價(jià)值；研發(fā)針對(duì) PD 患者 NMS 的診斷技術(shù)和方法，評(píng)價(jià)其對(duì) PD 早期診斷的價(jià)值；研究 PD 早期診斷的生物標(biāo)記物；研發(fā) PD 影像學(xué)分子探針。將該量表與生物化學(xué)、影像學(xué)檢測(cè)指標(biāo)相結(jié)合，建立有助于 PD早期診斷的綜合指標(biāo)體系； 發(fā)表相關(guān) SCI收錄文章 ≥25篇， IF≥ ≥6篇； 培養(yǎng)博士后 68名，博士與碩士生 6065名。從而明確 NMS 與 PD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，確定其在 PD 早期預(yù)警和早期診斷中的作用和意義，建立有助于 PD 早期診斷的綜合指標(biāo)體系。然而 NMS 在 PD 發(fā)展過程中所起的重要作用以及其具體發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。 發(fā)表 SCI 論文 3040 篇， IF≥ 的文章 58 篇；培養(yǎng)博士后 68 名，研究生 8085 名；擬 申請(qǐng)專利 56 項(xiàng)。 闡明 p75Trk、 p75sortilin 途徑介導(dǎo)活化膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控 DA 能神經(jīng)元發(fā)育、生存和凋亡的作用機(jī)制；發(fā)現(xiàn)干預(yù) p75Trk、 p75sortilin 途徑的神經(jīng)保護(hù)治療新靶點(diǎn)。 研究目標(biāo)： 闡明 、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞功能的重要生物學(xué)靶點(diǎn)；闡明其對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能和膠質(zhì)傳遞的調(diào)節(jié)作用及其與 PD 的相關(guān)性，以揭示“ 家族細(xì)胞”在 PD 發(fā)生發(fā)展中的作用，為 PD 神經(jīng)保護(hù)治療提供新策略。在內(nèi)外因素的作用下，受損的神經(jīng)元以及過度激活的膠質(zhì)細(xì)胞將導(dǎo)致神經(jīng)元所處微環(huán)境的惡化，使神經(jīng)元的損傷呈現(xiàn)進(jìn)行性加重態(tài)勢(shì)。通過對(duì) PD 相關(guān)蛋白的相互作用對(duì)線粒體損傷和保護(hù)作用的研究，力求在 PD 的發(fā)病機(jī)制上提出新觀點(diǎn) ，提出預(yù)防或減緩 DA 能神經(jīng)元損傷的新策略 ； 研究發(fā)表 SCI 論文 25 篇以上，其中 IF≥ 5 的 不少于 7 篇； 申請(qǐng)發(fā)明專利 23 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 2 名，博士 /碩士 生 6065 名。為此，將已知的黑質(zhì)區(qū)域特異性異常表達(dá)的蛋白與鐵代謝、線粒體功能有機(jī)結(jié)合起來進(jìn)行研究，將有助于揭示 DA 能神經(jīng)元選擇性變性死亡的機(jī)制。 承擔(dān)單位： 首都醫(yī)科大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人： 陳彪 課題參加人員： 唐北沙，于順 經(jīng)費(fèi)比例： % 課題 2：黑質(zhì) 多巴胺 能神經(jīng)元選擇性變性的特征及機(jī)制研究 主要研究內(nèi)容： 研究表明， PD 是在老化、遺傳和環(huán)境因素相互作用的觸發(fā)下引起的以黑質(zhì) DA能神經(jīng)元變性死亡為主的全身性疾病。本研究將在此基礎(chǔ)上，從臨床和基礎(chǔ)兩方面深入探討風(fēng)險(xiǎn)基因之間、基因變異與環(huán)境暴露因素、年齡增長之間的相互作用規(guī)律，以進(jìn)一步揭示 PD 的分子發(fā)病機(jī)制及其對(duì) PD 臨床表型和 疾病進(jìn)展的影響，探討風(fēng)險(xiǎn)基因在 PD 早期預(yù)警和早期診斷中的作用。本項(xiàng)目擬設(shè)置的五個(gè)課題為： 課題 1：老化、遺傳及環(huán)境因素在 帕金森病 發(fā)病中的作用及機(jī)制研究 主要研究內(nèi)容 ： 老化、遺傳及環(huán)境因素的相互作用在 PD 發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，其中遺傳易感性是基礎(chǔ)。從老化、遺傳和環(huán)境之間的相互關(guān)系在觸發(fā) PD 起始中所 起的作用（ 課題一 ）；從黑質(zhì) DA 能 神經(jīng)元本身的特性（ 課題二 ）以及神經(jīng)元 膠質(zhì)細(xì)胞的相互關(guān)系（ 課題三 ）入手，探討黑質(zhì) DA 能神經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性變性死亡的機(jī)制，力求對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有更 深入的認(rèn)識(shí)； 對(duì) PD 所致 全身性 的 NMS 進(jìn)行研究，探討其發(fā)生機(jī)制以及作為 臨床 預(yù)警指標(biāo)的可能性（ 課題四 ）；建立基于 NMS 的 PD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表、遺傳學(xué)、生物化學(xué)和影像學(xué)檢測(cè)手段的疾病早期預(yù)警、早期診斷的綜合指標(biāo)體系，深入研究 具有良好 前景的候選化合物的作用機(jī)制 ， 建立靈長類iPS 細(xì)胞移植治療 PD 的技術(shù)，為 PD 的治療提供新策略（ 課題五 ）。 課題設(shè)置思路和各課題概況 本項(xiàng)目擬從 PD 是以 “黑質(zhì) 多巴胺 能 神 經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性變性死亡 ”為主的全身性病理過程這一關(guān)鍵科學(xué)問題。 （ 3）申請(qǐng)專利 15 項(xiàng)。 發(fā)表文章、人才培養(yǎng)和專利 （ 1）發(fā)表相關(guān) SCI 收錄文章 不少 于 120 篇， 其中 IF? 的文章 30 篇。將該量表與生物化學(xué)、影像學(xué)檢測(cè)指標(biāo)相結(jié)合，建立有助于 PD 早期診斷的綜合指標(biāo)體系。 初步揭示黑質(zhì) DA 能神經(jīng)元特異異常表達(dá)蛋白質(zhì)、金屬離子選擇性 聚集、線粒體功能障礙以及神經(jīng)元 膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能失衡在神經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性變性死亡中所起的作用及相關(guān)機(jī)制，提出與 PD 黑質(zhì) DA 能 神經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性變性死亡相關(guān)的新假說。 項(xiàng)目名稱： 帕金森病發(fā)病機(jī)制和干預(yù)策略的基礎(chǔ)研究 首席科學(xué)家： 王曉民 首都醫(yī)科大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 教育部 衛(wèi)生部 項(xiàng)目名稱： 惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞表觀遺傳機(jī)制 首席科學(xué)家： 尚永豐 北京大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 教育部 二、預(yù)期目標(biāo) 總體預(yù)期目標(biāo) 在本項(xiàng)目組已有的前期工作（原 973 項(xiàng)目 “神經(jīng)變性病的機(jī)制和防治的基礎(chǔ)研究 ”）成果和基礎(chǔ)之上，通過對(duì) PD 發(fā)生發(fā)展過程中 DA 能神經(jīng)元選擇性、進(jìn)行性變性死 亡的機(jī)制研究，對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí)有重大推進(jìn)，形成新理論，并指導(dǎo)預(yù)警、早期診斷、預(yù)防和治療，使我國在 PD 的基礎(chǔ)研究和臨床診斷與治療上形成自己的特色，達(dá)到國際先進(jìn)水平。 五年預(yù)期目標(biāo) 建立 12 種 PD 關(guān)聯(lián)基因的相互作用模式；初步揭示老化、遺傳和環(huán)境因素的共同作用與 PD 發(fā)生發(fā)展的關(guān)系；建立基于中國人 PD 風(fēng)險(xiǎn)基因的早期預(yù)警指標(biāo)。 闡明 NMS 在 PD 的發(fā)生率以及與臨床病程的相關(guān)性，建立以 NMS 預(yù)測(cè) PD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表，綜合評(píng)價(jià)其作為 PD 臨床預(yù)警指標(biāo)的可能性。 研究 PET、 SPECT 分子探針，開發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 PD 早期影像學(xué)診斷試劑；闡明若干候選化合物的作用機(jī)制，為開發(fā)新藥奠定基礎(chǔ)；建立靈長類 iPS 細(xì)胞移植治療 PD 的技術(shù)，為 PD 的治療提供新策略。 （ 2）培養(yǎng)博士后 2530 名，博士與碩士生 300320 名。 三、研究方案 總體學(xué)術(shù)思路： 在前期工作 基礎(chǔ)上，結(jié)合目前國際學(xué)術(shù)前沿，從啟動(dòng)因素、關(guān)鍵環(huán)節(jié)和漸進(jìn)性加重機(jī)制三個(gè)層面，探討老化、遺傳和環(huán)境因素相互作用在啟動(dòng) DA 能神經(jīng)元變性死亡的機(jī)制；認(rèn)識(shí)黑質(zhì)特異性表達(dá)的蛋白質(zhì)以及金屬離子異常聚集、線粒體功能障礙等關(guān)鍵環(huán)節(jié)在神經(jīng)元選擇性變性死亡中所起的作用；闡明神經(jīng)元 膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)功能失 衡 最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡進(jìn)行性加重的過程及其機(jī)制；關(guān)注嚴(yán)重 影響患者生活質(zhì)量的非運(yùn)動(dòng)癥狀并開展機(jī)制研究；建立基于遺傳學(xué)、生物化學(xué)、非運(yùn)動(dòng)癥狀以及影像學(xué)等為基礎(chǔ)的早期預(yù)警和診斷的指標(biāo)體系；深入研究具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)或前期工作基礎(chǔ)的神經(jīng)保護(hù) 性 先導(dǎo)化合物或候選靶標(biāo)，積極開展靈長類 iPS 細(xì)胞移植治療 PD 的相關(guān)研究。結(jié)合國際學(xué)科前沿及我們已有的研究基礎(chǔ)來設(shè)置課題。 通過該項(xiàng)目的實(shí)施， 使我國在 PD 研究領(lǐng)域的工作總體上達(dá)到世界先進(jìn)水平。本項(xiàng)目在前期研究中發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)中國人 PD 獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)基因變異及環(huán)境易感因素，但其參與發(fā)病的具體機(jī)制尚未闡明。 研究目標(biāo)： 闡明中國人 PD 獨(dú)特的風(fēng)險(xiǎn)基因變異 (如 LRRK2G2385R、 GBAL444P、SNCArs356165 等 )之間的相互作用方式，評(píng)價(jià)這些基因在 PD 早期預(yù)警和早期診斷中的作用； 初步揭示特定風(fēng)險(xiǎn)基因突變 /多態(tài)性與特定環(huán)境因素及老化之間的交互作用規(guī)律；闡明 PD 相關(guān)環(huán)境危險(xiǎn)因素及其與遺傳基因相互作用的模式及其作為風(fēng)險(xiǎn)人群和早期預(yù)警指標(biāo)的可能性； 利用食蟹猴模型，闡明相關(guān)基因和環(huán)境毒素單獨(dú)和相互作用的機(jī)制； 確定 12 個(gè)可作為 PD 診斷標(biāo)記物的 PD 致病基因及其編碼蛋白，奠定其作為 PD 檢測(cè)技術(shù)方法的基礎(chǔ)； 發(fā)表相關(guān) SCI 收錄文章不少于 25 篇， IF≥ 的文章不少于 6 篇； 培養(yǎng)博士后 35 名，博士與碩士生 6065 名； 申請(qǐng)專利 35 項(xiàng)。為何 PD 會(huì)發(fā)生這種區(qū)域性和神經(jīng)元種類選擇性的變性死亡？根據(jù)我們前期工作的基礎(chǔ)和國際最新