【正文】 料在粉碎室內(nèi)經(jīng)粉碎機(jī)粉碎，旋轉(zhuǎn)篩過(guò)篩，按處方量稱取各種 原輔料，加入到濕法制粒機(jī) , 同時(shí)加入制得的粘合劑制成濕顆粒，然后置臥式泡騰干燥機(jī)干燥得干顆粒，之后經(jīng)三維混合機(jī)加潤(rùn)滑劑總混，存入中間站。 第三章 工藝流程 硬膠囊劑的主要生產(chǎn)工序包括配料、混合、造粒、干燥、整粒、裝囊、檢囊、分裝、包裝和入庫(kù)等，其生產(chǎn)工藝流程及對(duì)環(huán)境的潔凈等級(jí)要求如下圖。乙氧甲叉 。乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 。 應(yīng)用： 藥物合成氟哌酸（諾氟沙星）的重要中間體 （ 2） 乙氧基甲叉丙二酸二乙酯 中文別名 :EMME。 原料、中間產(chǎn)物的介紹 （ 1） 原料 3氯 4氟苯胺 分子式： C6H5ClFN 分子量： 性質(zhì)：白色結(jié)晶粉末。減壓精餾， 收集 140~160℃ 的餾分，為 EMME。 3氯 4氟苯胺 的合成 EMME 的合成 在干燥的反應(yīng)釜中加入原甲酸三乙酯，升溫蒸出低沸物，物料溫度130℃ 時(shí)加入丙二酸二乙酯和無(wú)水氯化鋅。 3氯 4氟苯胺與 2乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 (EMME)反應(yīng)，再經(jīng)Gould Jacobs 反應(yīng)合成喹諾酮酸酯。 第二章 工藝路線 諾氟沙星工藝路線 諾氟沙星的合成工藝路線大致有兩大類型： 一、經(jīng)分子內(nèi)親桉取代或環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基； 二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。 9．本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因清除減少，血消除半衰期（ t1/2b）延長(zhǎng)，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 7．多種維生素，或其他含鐵、鋅離子的制劑及含鋁或鎂的制酸藥可減少本品的吸收，建議避免合用，不能避免時(shí)在本品服藥前 2 小時(shí)，或服藥后 6 小時(shí)服用。 5．丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約 50%，合用時(shí)可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。 3．環(huán)孢素與 本品合用，可使前者的血藥濃度升高，必須監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血濃度，并調(diào)整劑量。 [藥物相互作用 ] 1．尿堿化劑可減少本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。 [兒童用藥 ] 18 歲以下的患者禁用。當(dāng)乳婦應(yīng)用 200mg 本品時(shí)，乳汁中不能檢出該藥。然而，在孕婦并未進(jìn)行合適的、有良好對(duì)照的研究，因此本品不宜用于孕婦。該劑量在猴的血漿峰濃度約為人的 2 倍。 9．原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，例如癲癇及癲癇病史者均應(yīng)避免應(yīng)用，有指征時(shí)需仔細(xì)權(quán)衡利弊后應(yīng)用。重癥肌無(wú)力患者應(yīng)用喹諾酮類包括本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 6．葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏患者服用本品，極個(gè)別可能發(fā)生溶血反應(yīng)。 5．應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應(yīng)。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持 24 小時(shí)排尿量在 1200ml 以上。 2．由于目前大腸埃希菌對(duì)諾氟沙星耐藥者多見(jiàn)，應(yīng)在給藥前留取尿標(biāo)本培養(yǎng)，參考細(xì)菌藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。 [禁忌 ] 對(duì)本品及氟喹諾酮類藥過(guò)敏者禁用。 （ 5）關(guān)節(jié)疼痛。 （ 3）靜脈炎。 4．偶可發(fā)生： （ 1）癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識(shí)障 礙、幻覺(jué)、震顫。 3．過(guò)敏反應(yīng) 皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經(jīng)性水腫。 [不良反應(yīng) ] 1．胃腸道反應(yīng) 較為常見(jiàn)，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。 6．腸道感染 一次 300～ 400mg，一日 2 次，療程 5～ 7 日。 4．單純性淋球菌性尿道炎 單次 800～ 1200mg。 2．其他病原菌所致的單純性尿路感染 劑量同上，療程 7～ 10日。 [適應(yīng)癥 ] 適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。 尿液 pH 影響本品的溶解度。 單次口服本品 400mg 和 800mg，經(jīng) 1～ 2 小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰濃度分別為 ～ 。 [藥代動(dòng)力學(xué) ] 空腹時(shí)口服吸收迅速但不完全，約為給藥量的 30%～40%；廣泛分布于各組織、體液中，如肝、腎、肺、前列腺、睪丸、子宮及膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等，但未見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 [藥理作用 ] 本品為氟喹諾 酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝 腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 諾氟沙星 的性質(zhì) 分子式 ： C17H20FN3O3?CH3SO3H?2H2O 相對(duì)分子量： 熔點(diǎn)： ≥300℃ 在水中溶解度（ 25℃ ）： 20%（ g/ml） 本品的水溶液顏色為無(wú)色或微黃色 含量： ≥% 諾氟沙星的應(yīng)用 諾氟沙星為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿 諾氟沙星膠囊菌的抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志 賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中極微溶解，在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。白色至淡黃色粉末。 諾氟沙星概述 諾 氟沙星 ，別名：力醇羅、氟哌酸、淋克星。 隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)穩(wěn)步、健康、持續(xù)發(fā)展，諾氟沙星在農(nóng)業(yè)、工業(yè)、醫(yī)藥及食品行業(yè)中也得到了較快的發(fā)展，其生產(chǎn)和消費(fèi)實(shí)現(xiàn)了快速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)未來(lái) 5 年將出現(xiàn)新一輪發(fā)展高峰。本次進(jìn)入基藥目錄 的諾氟沙星生產(chǎn)廠家達(dá)到數(shù)百家，市場(chǎng)分散。諾氟沙星是大眾化用藥， 2020 年全國(guó)重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥已下降到 370 萬(wàn)元 [1]。 2020 年膠囊產(chǎn)量仍然較大，總產(chǎn)量達(dá) 億粒，其中浙江仙琚制藥、焦作平光制藥、安陽(yáng)益康制藥廠三家產(chǎn)量較大，占主要生產(chǎn)廠產(chǎn)量的 ％。 氟沙星作為喹諾酮類第三代的第一個(gè)藥物， 是通過(guò)抑制 DNA 旋轉(zhuǎn)酶而作用的廣譜抗菌藥， 其抗菌活性僅為環(huán)丙沙星的 1/4。已在 60 多個(gè)國(guó)家、地區(qū)批準(zhǔn)上市。 諾氟沙星 的歷史 1962 年 Lesher 發(fā)表第一個(gè)喹諾酮酸類抗菌藥奈啶酸 ,合成 2 萬(wàn)個(gè)衍生物已可成為藥品 60 多個(gè)諾氟沙星 。 （ 2）空膠囊的質(zhì)量 根據(jù) GB 13731—92，對(duì)藥用明膠囊的技術(shù)要求包括：外觀質(zhì)量、理化性能、微生物檢查三大方面。膠囊劑應(yīng)密封貯存，存放環(huán)境溫度不應(yīng)過(guò)高，濕度適宜，以防止發(fā)霉、變質(zhì)。但有些藥物不能制成膠囊劑，如藥物 的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激 性藥物、易風(fēng)化的藥物、吸濕性藥物等。膠囊劑一般供口服用，也可供其他部位如直腸、陰道、植入等使用。 工藝設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū) 年產(chǎn) 5 億粒諾氟沙星膠囊的工藝設(shè)計(jì) 目錄 第一章 工藝概述 .................................................................. 3 第二章 工藝路線 ................................................................ 10 第三章 工藝流程 ................................................................ 13 第四章 物料衡算 ................................................................ 18 第五章 設(shè)備選型 ................................................................ 20 第六章 能量衡算 ................................................................ 26 能量平衡表 ........................................................................................ 27 第七章 車間工藝平面布置說(shuō)明 .......................................... 28 第八章 建廠條件及廠址選擇 ............................................. 32 第九章 經(jīng)濟(jì)分析 ................................................................ 35 第一章 工藝概述 膠囊劑 膠囊劑 分為硬膠囊、軟膠囊（膠丸）、腸溶膠囊、緩釋膠囊與控釋膠囊。硬膠囊劑系指將藥物，或加輔料制成的粉末、顆粒、速釋或緩控釋小球，充填于空心膠囊中制成；軟膠囊劑系指將一定量的藥液包封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，可用滴制法或壓制法制備；腸溶膠囊劑系指硬膠囊或軟膠囊用適宜腸溶材料制備而得，或用腸溶材料包衣的顆?；蛐⊥璩涮钣谀z囊制得，不溶于胃液，但 能在腸液中 崩解而釋放活性成分。 膠囊劑的主要特點(diǎn)有 ： ① 可掩蓋藥物不良臭味和刺激性，外形整潔、便于識(shí)別、攜帶，使用方便； ② 藥物分散、溶出快，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間比片劑短，有較高的生物利用度； ③ 不穩(wěn)定的藥物，如維生素、抗生素等，裝入膠囊后可提高穩(wěn)定性； ④ 藥物可以不同形態(tài)裝入膠囊，以適應(yīng)不同性質(zhì)藥物的吸收和使用； ⑤ 可制成速釋、緩釋、控釋、腸溶等多種類型的膠囊劑，以滿足各種醫(yī)療用途的需要。 藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定膠囊劑應(yīng)整潔，不得有粘結(jié)、變形、滲漏或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無(wú)異臭；應(yīng)按照《中國(guó)藥典》進(jìn)行裝量差異、崩解時(shí)限、微生物限度及其他項(xiàng)目檢查，應(yīng)符合規(guī)定。 硬膠囊一般性質(zhì)量要求 （ 1）硬膠囊內(nèi)容物的含水量 中國(guó)藥典 2020 版規(guī)定內(nèi)容物含水量不得超過(guò) ﹪。 （ 3）裝量差異 硬膠囊的裝量差 異與所填充顆粒的流動(dòng)性、黏性等有關(guān)，最主要的還是所用的充填工藝，手工、半機(jī)械、全自動(dòng)三種充填工藝中以者的充填量為最準(zhǔn)確。日本于 1978 年開(kāi)發(fā)成功，屬第三代喹諾酮酸類藥。以 3氯 4氟苯胺為原料，經(jīng)與 EMME 縮合、環(huán)合，再與溴乙烷乙基化、哌嗪縮合四步反應(yīng)合成諾氟沙星。 1986 年 10 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市， 2020 年，希雷公司的產(chǎn)品 Noroxin 在世界主要醫(yī)藥市場(chǎng)的銷售額為 億美元。輸液有 11 家企業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)量為 萬(wàn)瓶，滴眼液 萬(wàn)支。 由于上市時(shí)間早，其市場(chǎng)風(fēng)頭已早已被后來(lái)者蓋過(guò)。米內(nèi)網(wǎng) 諾氟沙星企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)格局顯示， 2020 年諾氟沙星國(guó)內(nèi)銷售前三名的企業(yè)依次為上海延安藥業(yè)（ %）、天津中央藥業(yè)（ %）及上海中西三維藥業(yè)（ %）。通過(guò)對(duì)磷酸二氫鉀生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀及未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)的分析認(rèn)為，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)和研究單位應(yīng)加大轉(zhuǎn)化法制諾氟沙星的開(kāi)發(fā)力度，可采取引進(jìn)或合作開(kāi)發(fā)的方式盡快解 決有關(guān)技術(shù)難題，實(shí)現(xiàn)我國(guó)的工業(yè)化生產(chǎn)，這將大大增強(qiáng)我國(guó)諾氟沙星在國(guó)際市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力，促進(jìn)諾氟沙星工業(yè)的蓬勃發(fā)展。其化學(xué)名為 1乙基6氟 1,4二氫 4氧代 7(1哌嗪基 )3喹啉羧酸。無(wú)臭，味微苦；在空氣中能吸收水分，遇光色漸變深。諾氟沙星是醫(yī)學(xué)上常用的一類廣譜抗生素，其作用主要是針對(duì)敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及 其他沙門菌感染 。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。諾氟沙星為殺菌劑，通過(guò)作用于細(xì)菌 DNA 螺旋酶的 A 亞單位，抑制 DNA 的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。諾氟沙星體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。 諾氟沙星為殺菌劑，通過(guò)作用于細(xì)菌 DNA螺旋酶的 A 亞單位，抑制 DNA 的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡 。血清蛋白結(jié)合率為 10%～ 15%，血消除半衰期 (t1/2b)為 3～ 4 小時(shí)，腎 功能減退時(shí)可延長(zhǎng)至 6～ 9 小時(shí)。腎臟（腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌）和肝膽系統(tǒng)為主要排泄途徑， 26%～ 32%以原形和小于 10%以代謝物形式自尿中排出，自膽汁和（或）糞便排出占 28%～ 30%。尿液 時(shí)溶解最少，其他 pH 時(shí)溶解增多 。 [用法用量 ] 1．大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性單純性下尿路感染 一次 400mg，一日 2 次，療程 3 日。 3．復(fù)雜性尿路感染 劑量同上，療程 10～ 21 日。 5．急性及慢性前列腺炎 一次 400mg，一日 2 次，療程 28 日。 7．傷寒沙門菌感染 一日 800～ 1200mg，分 2～ 3 次服用，療程14～ 21 日。 2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。 （ 2）血尿、發(fā)熱、皮疹等間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。 （ 4）結(jié)晶尿，多見(jiàn)于高劑量應(yīng)用時(shí)。 5．少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細(xì)胞降低，多屬輕度，并呈一過(guò)性。 使用諾氟沙星的注意事項(xiàng) 1. 本品宜空腹服用，并同時(shí)飲水 250ml。 3．本品大劑量應(yīng)用或尿 pH 值在 7 以上時(shí)可發(fā)生結(jié) 晶尿。 4．腎功能減退者，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)避免過(guò)度暴露