【正文】 于陽光，如發(fā)生光敏反應需停藥。 7．喹諾酮類包括本品可致重癥肌無力癥狀加重，呼吸肌無力而危及生命。 8．肝功能減退時，如屬重度（肝硬化腹水）可減少藥物清除，血藥濃度增高，肝、腎功能均減退者尤為明顯，均需權(quán) 衡利弊后應用，并調(diào)整劑量。 [孕婦及哺乳期婦女用藥 ]曾用猴進行繁殖研究，劑量高達人用量的 10倍，發(fā)現(xiàn)本品可致流產(chǎn)。本品在動物中并未證實有致畸作用。 本品是否經(jīng)乳脂分泌尚缺乏資料。然而，由于研究劑量較小，且本類藥物的其他 品種經(jīng)乳汁分泌，加之對新生兒及嬰幼兒潛在的 嚴重不良反應，乳婦應避免應用本品或于應用時停止哺乳。 [老年患者用藥 ] 老年患者常有腎功能減退，因本品部分經(jīng)腎排出，需減量應用。 2．本品與茶堿類合用時可能由于與細胞色素 P450 結(jié)合部位的競爭性抑制，導致茶堿類的肝清除明顯減少，血消除半衰期（ t1/2b）延長，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、抽搐、心悸等，故合用時應測定茶堿類血藥濃度和調(diào)整劑量。 4．本品與抗凝藥華法林同用時可增強后者的抗凝作用，合用時應嚴密監(jiān)測患者的凝血酶原時間。 6．本品與呋喃妥因有拮抗作用，不推薦聯(lián)合應用。 8．去羥肌苷可減少本品的口服吸收，因其制劑中含鋁及鎂，可與氟喹諾酮類螯合，故不宜合用 。 [規(guī) 格 ] [貯 藏 ]遮光，密封保存。 目前，國內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線： 即以 3氯 4氟苯胺為起始原料，經(jīng)與 2乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 （ EMME） 縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體 1乙基 6氟 7氯 1， 4二氫 4氧 喹啉 3羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。此法的優(yōu)點在于原料易得，收率較高，成本較低。攪拌下滴加乙酐，回流，逐漸蒸出乙酸乙酯，使物料達到 156℃ ，保溫反應 3h 后，冷至100℃ ，減壓回收原甲酸三乙 酯。收率 50~65%，純度 98%。熔點 44℃ （ 4547℃ ），沸點 227228℃ ，閃點149℃ 。甲叉 。乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 。乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯 CAS 號 :87138 分子式 :C10H16O5 分子量 : 用途： 一種分子中含有多種活性基團的重要有機原料，能與多種物質(zhì)進行縮聚和環(huán)化縮合，現(xiàn)主要用于合成氟哌酸；用作醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體 。 從倉庫來的原輔料、內(nèi)包材料運至脫外包室，脫去外包裝或?qū)⑼獍b清潔后經(jīng)氣閘進入潔凈區(qū)，原輔料進入貯料室、內(nèi)包材料進入內(nèi)包材間貯存。 從中轉(zhuǎn)站轉(zhuǎn)過來的顆粒經(jīng)全自動膠囊填充機制成膠囊粒，然后轉(zhuǎn)到拋光間，由拋光機拋光處理，之后轉(zhuǎn)入鋁塑包裝間進行內(nèi)包裝，轉(zhuǎn)到外包間進行外包，就制成成品，成品檢查合格后即可入庫儲存。 潤濕劑崩解劑黏合劑濕潤劑氣體處理原料輔料加熱設備工藝水搖擺式顆粒機制粒干燥流化床沸騰干燥機整粒機整粒混合機總混膠囊填充機填充膠囊拋光機拋光自動鋁塑包裝機包裝入庫 帶控制點的流程圖 帶控制點的工藝流程圖是用圖示的方法把工藝流程所需要的全部設備（機器）、管道、閥門、管件和儀表及其控制方法等表示出來，是工藝設計中必須完成的圖樣，它是施工、安裝和生產(chǎn)過程中設備操作、運行和檢修的依據(jù)。 采用鋁塑包裝， 10 粒 /板， 2 板 /盒 假設外 包裝過程無損失，內(nèi)包裝物料耗損 1%，則 內(nèi)包裝時物料的質(zhì)量： （ 11%） = 假設灌裝、整粒、總混、干燥時物料耗損均為 1%，則 灌裝時的質(zhì)量： （ 11%） = 總混時的質(zhì)量： （ 11%） = 整粒時的質(zhì)量： （ 11%） = 膠囊劑填充物干燥后含水量應小于 3%，在此假設干燥后物料的含水量為 2%，則 整粒時絕干物料的質(zhì)量： （ 12%） = 制粒時，要得到比較均勻的顆粒，則物料的含水量一般要高于 60%，假設含水量為 70%，物料損耗為 1%，則： 濕法制粒時的質(zhì)量： （ 11%） /(170%) = 假設濕法制粒時損耗為 1%，則 所需配料的質(zhì)量： （ 11%） 30%= 潤濕劑的質(zhì)量： （ 11%） 70%= 制備諾氟沙星膠囊填充物時所需諾氟沙星與輔料淀粉、硬脂酸鎂的比 例為 1:： ，則 每小時生產(chǎn)所需諾氟沙星的質(zhì)量： [1/(1++)]= 所需硬脂酸鎂的質(zhì)量： [(1++)]= 所需淀粉的質(zhì)量為[(+1=)]= 由以上計算結(jié)果可知，滿足每小時生產(chǎn)所需的各物料用量如下表所示： 名稱 質(zhì)量 /kg 百分含量 /% 諾氟沙星 硬脂酸鎂 淀粉 水 添加 第五章 設備選型 生產(chǎn)設備選型說明 設備選型是工藝設計的重要內(nèi)容。因此在設備選型問題上應堅持按GMP 的要求，力求先進，質(zhì)量可靠，運行平穩(wěn)，符合國情和企業(yè)實際情況。合理選擇設備，可使有限的資金發(fā)揮最大的經(jīng)濟效益。 ② 技術(shù)上先進 —在滿足生產(chǎn)需要的前提下，要求其性能指標保持先進水平，以利提高產(chǎn)品質(zhì)量和延長其技術(shù)壽命。 設備選型首先應考慮的是生產(chǎn)上適用，只有生產(chǎn)上適用的設備才能發(fā)揮其投資效果；其次 是技術(shù)上先進，技術(shù)上先進必須以生產(chǎn)適用為前提，以獲得最大經(jīng)濟效益為目的；最后，把生產(chǎn)上適用、技術(shù)上先進與經(jīng)濟上合理統(tǒng)一起來。因為技術(shù)先進的設備不僅具有高的生產(chǎn)效率，而且生產(chǎn)的產(chǎn)品也是高質(zhì)量的。例如，某臺設備效率較高，但可能能源消耗量很大，或者設備的零部件磨損很快，所以，根據(jù)總的經(jīng)濟效益來衡量就不一定適宜。而且這類設備 通常價格很高，維持費用大，從總的經(jīng)濟效益來看是不合算的，因而也是不可取的。例如，鍋爐以每小時蒸發(fā)蒸汽噸數(shù)；空壓機以每小時輸出壓縮空氣的體積；制冷設備以每小時的制冷量；發(fā)動機以功率；流水線以生產(chǎn)節(jié)拍（先后兩產(chǎn)品之間的生產(chǎn)間隔期）；水泵以揚程和流量來表示。設備生產(chǎn)率要與企業(yè)的經(jīng)營方針、工廠的規(guī)劃、生產(chǎn)計劃、運輸能力、技術(shù)力量、勞動力、動力和原材 料供應等相適應。不僅不能發(fā)揮全部效果反而造成損失，因為生產(chǎn)率高的設備，一般自動化程度高、投資多、能耗大、維護復雜。 （ 2）工藝性 機器設備最基本的一條是要符合產(chǎn)品工藝的技術(shù)要求，把設備滿足生產(chǎn)工藝要求的能力叫工藝性。除上面基本要求外，設備操作控制的要求也很重要，一般要求設備操作輕便，控制靈活。 設備的可靠性和維修性 （ l）設備的可靠性 可靠性是保持和提高設備生產(chǎn)率的前提條件?？煽啃院艽蟪潭壬匣谠O備的設計與制造。 選擇設備可靠性時要求使其主要零部件平均故障間隔期越長越好，具體的可以從設備設計選擇的安全系數(shù)、冗余性設計、環(huán)境設計、元器件穩(wěn)定性設計、安全性設計和人 —機因素等方面進行析。 (2)設備的維修性 同樣，人們希望投資購置的設備一旦發(fā)生故障后能方便地進行維修，即設備的維修性要好 。固體制劑的生產(chǎn)過程中有許多發(fā)塵量大的工序，因而在這些工序中選用的設備都具有很好的防塵能力，多為密閉式或半密閉式。 設備選擇 A．濕法制粒機 濕法制粒過程中應用到水， 由物料衡算可知 每天 處理的原輔料和水分 ，可選用 YK160 型 搖擺式顆粒 機，生產(chǎn)能力為200300Kg/h。需要 1 臺干燥機 。 其生產(chǎn)能 力為200400kg/h，成粒范圍在 680 目。根據(jù)工藝可選用一臺型號為 SGH800 的三維運動混合機，裝料容積為 800L，最大裝量 400kg。 NJP 系列型號的全自動膠囊填充機目前還是較為先進的膠囊填充設備，可選用型號為 NJP1200B 的全自動膠囊填充機，其單機生產(chǎn)能力為 1200 粒/min，膠囊上機率 ﹪ ， 裝量差異 177。需要 2 臺（備用 1 臺）。根據(jù)生產(chǎn)需要，可選一臺型號為 JP1 的膠囊拋光機，適用于各種型號的膠囊 。 需要 1 臺機器 。按生產(chǎn)方式有板式成型的，有真空吸成型的，還有壓縮空氣吹塑成型的。根據(jù)生產(chǎn)需要可選 用 2 臺型號為 DPT140 的滾筒式泡罩包裝機 (備用 1 臺 )，其 充切頻率為 2740 次 /min，沖切板每次 4 板，包裝效率 36008000 板/h。 選擇基準溫度為 0℃ ，以固態(tài)為基準態(tài)?！?)，由 CP=ΣniCi/M 計算各物料的比熱容?！?) 硬脂酸鎂（ C36H70MgO4）的比熱容為 CP=(36+70+4+)/590= KJ/(Kg℃ )則 Q1=ΣmCp(t2－ t0)=（ +++） （ 25－ 0） KJ= （ 2） Q4 的計算 設物料干燥后離開設備的溫度為 70℃ ，則Q4=ΣmCP(t4t0)=(+++6) (70－ 0)KJ= (3) Q6 的計算 因為干燥過程是 個穩(wěn)態(tài)操作過程， Q5=0，而且在此過 程中，沒有化學反應與狀態(tài)變化，故 Q3=0。℃ )=10 W/(m2車間布置是否合理，不僅與施工、安裝、建設投資密切相關(guān)，而且與車間建成后的生產(chǎn)、管理、安全和經(jīng)濟效益密切相關(guān)。 車間與車間之間的相對位置，相連的工序車間布置在一起，力求聯(lián)系方便、短捷；合理利用車間的建筑面積和土地，滿足生產(chǎn)工藝及建筑、安裝和檢修的要求； 人流、物流通道分別獨立的設置，盡可能的避免交叉往返 。應按 GMP 所要求的 “工序銜接合理，人物流分開 ”、 “避免人物流交叉 ”的規(guī)定進行合理的布局，應遵循以下設計原則。 操作人員和物料進入潔凈區(qū)應設置各自的凈化用室或采取相應的凈化措施。 （ 3） 在潔凈區(qū)內(nèi)設計 潔凈走廊時，應保證此通道直接到達每一個生產(chǎn)崗位、中間物或內(nèi)包裝存放間。 硬膠囊車間 產(chǎn)塵、散熱、散濕、散臭的處理 硬膠囊車間的顯著特點是產(chǎn)塵的工序多，班次不一。 膠囊殼易吸潮，吸潮后易粘連，無法使用，應貯存在溫度 18~24℃ 、相對濕度 45﹪ ~65﹪，可使用恒溫恒濕機調(diào)控。鋁塑包裝機工作時產(chǎn)生 PVC 焦臭味，故應設置排風。 容器具的清洗 與參觀走廊的設置 一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)布置潔具清洗、存放間。使用的中轉(zhuǎn)容器具應表面光潔 ，具有耐磨性和易清洗性，以不銹鋼制品為佳。 潔凈工作服的處理 潔凈工作服的洗滌，要跟生產(chǎn)級別一致。 安全門的設置 設置參觀走廊和潔凈走廊時要考慮相應的安全門，他是制藥工業(yè)潔凈廠房所必須設置的 ，其功能是出現(xiàn)突然情況時迅速安全疏散人員，因此開啟安全門必須迅速簡捷。 。 。 萬級潔凈區(qū)，控制溫度 18～ 26℃ ，相對濕度 45﹪～ 63﹪。 菌燈。 GMP 的潔凈地漏。 ，潔具清洗制粒的制漿間，制水間，潔凈衣洗滌烘干間，晾片檢片間需排熱、排濕。 、無菌過濾處理。 ：粉碎機、過篩、快速整粒機、多向運動混合機、全自動膠囊填充機。廠址選擇要符合國家的長遠規(guī)劃及工業(yè)布局、國土開發(fā)整治規(guī)劃和城鎮(zhèn)發(fā)展規(guī)劃。 （ 3）注意制藥工業(yè)對廠址選擇的特殊要求。 （ 5）節(jié)約用地。 （ 6）具備基本的生產(chǎn)條件。 選擇廠址時考慮的因素 （ 1）環(huán)境：制劑藥廠最好選在大氣條件良好、空氣污染少、無水土污染的地區(qū)，盡量避開熱鬧市區(qū)、化工區(qū)、風沙區(qū)、鐵路和公路等污染較多的地區(qū)，以使藥品生產(chǎn)企業(yè)所處環(huán)境的空氣、場地、水質(zhì)等符合生產(chǎn)要求。 （ 3）能源：選擇廠址時，應考慮建在電力供應充足和鄰近燃料供應的地點。 （ 5）自然條件：廠區(qū)所在地的氣候特征應有利于減少基建投資和日常操作費用，地質(zhì)地貌應無地震斷層和 九級 以上地震；土質(zhì)及植被好，無泥石流、滑坡等隱患；地勢利于防洪、防澇等。 （ 7）符合在建城市或地區(qū)的近、遠期發(fā)展規(guī)劃，節(jié)約用地，應留有發(fā)展的余地。 （ 9）下列地 區(qū)不宜建廠：有開采價值的礦藏地區(qū)；國家規(guī)定的歷史文物、生物保護和風景瀏覽區(qū)等。此地為鄭州高新技術(shù)開發(fā)區(qū)。軟件產(chǎn)業(yè)，集中了全省 70%以上的骨干軟件企業(yè)，經(jīng)認定的軟件企業(yè)占全省的60%，占全省軟件銷售收入的 50%；新材料產(chǎn)業(yè)，集中了鄭州市80%以上的超硬材料骨干企業(yè)；生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，集中了鄭州市 80%以上的通過 GMP 認證的制藥企業(yè)。其中，國家 級工程中心 4 個，省級工程中心 12個，市級工程中心 9 個。區(qū)內(nèi)高新技術(shù)企業(yè)通過和眾多科研院所、大專院校廣泛合作，形成了一批擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，在國際國內(nèi)知名的高新技術(shù)企業(yè)，其中，在全國具有領(lǐng)先水平的高新技術(shù)產(chǎn)品達 40 多種。 表 固定資產(chǎn)投資估算表 （單位：元） 序號 設備名稱 價格 數(shù)量 安裝費用 總值 1 搖擺式顆粒機 50000 1 200 50200 2 流化床沸騰干燥機 135000 1 200 135200 3 整粒機 17000 1 200 17200 4 混合機 120200 1 200 120200 5 膠囊填充機 150000 2 350 300350 6 膠囊拋光機 7800 1 200 8000 7 自動鋁塑包裝機 55000 2 350 110350 合計 741500 元 流動資產(chǎn)投資 國內(nèi)大多數(shù)制藥項