【正文】 于陽光，如發(fā)生光敏反應(yīng)需停藥。 7．喹諾酮類包括本品可致重癥肌無力癥狀加重，呼吸肌無力而危及生命。 8．肝功能減退時(shí)，如屬重度（肝硬化腹水）可減少藥物清除，血藥濃度增高，肝、腎功能均減退者尤為明顯，均需權(quán) 衡利弊后應(yīng)用，并調(diào)整劑量。 [孕婦及哺乳期婦女用藥 ]曾用猴進(jìn)行繁殖研究，劑量高達(dá)人用量的 10倍，發(fā)現(xiàn)本品可致流產(chǎn)。本品在動(dòng)物中并未證實(shí)有致畸作用。 本品是否經(jīng)乳脂分泌尚缺乏資料。然而，由于研究劑量較小，且本類藥物的其他 品種經(jīng)乳汁分泌，加之對(duì)新生兒及嬰幼兒潛在的 嚴(yán)重不良反應(yīng)，乳婦應(yīng)避免應(yīng)用本品或于應(yīng)用時(shí)停止哺乳。 [老年患者用藥 ] 老年患者常有腎功能減退，因本品部分經(jīng)腎排出，需減量應(yīng)用。 2．本品與茶堿類合用時(shí)可能由于與細(xì)胞色素 P450 結(jié)合部位的競(jìng)爭性抑制，導(dǎo)致茶堿類的肝清除明顯減少，血消除半衰期（ t1/2b）延長，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動(dòng)、抽搐、心悸等，故合用時(shí)應(yīng)測(cè)定茶堿類血藥濃度和調(diào)整劑量。 4．本品與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者的抗凝作用，合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間。 6．本品與呋喃妥因有拮抗作用，不推薦聯(lián)合應(yīng)用。 8．去羥肌苷可減少本品的口服吸收，因其制劑中含鋁及鎂，可與氟喹諾酮類螯合，故不宜合用 。 [規(guī) 格 ] [貯 藏 ]遮光，密封保存。 目前，國內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線： 即以 3氯 4氟苯胺為起始原料，經(jīng)與 2乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 （ EMME） 縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體 1乙基 6氟 7氯 1， 4二氫 4氧 喹啉 3羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。此法的優(yōu)點(diǎn)在于原料易得，收率較高，成本較低。攪拌下滴加乙酐，回流，逐漸蒸出乙酸乙酯，使物料達(dá)到 156℃ ，保溫反應(yīng) 3h 后，冷至100℃ ，減壓回收原甲酸三乙 酯。收率 50~65%，純度 98%。熔點(diǎn) 44℃ （ 4547℃ ），沸點(diǎn) 227228℃ ，閃點(diǎn)149℃ 。甲叉 。乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 。乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯 CAS 號(hào) :87138 分子式 :C10H16O5 分子量 : 用途： 一種分子中含有多種活性基團(tuán)的重要有機(jī)原料，能與多種物質(zhì)進(jìn)行縮聚和環(huán)化縮合，現(xiàn)主要用于合成氟哌酸；用作醫(yī)藥及農(nóng)藥中間體 。 從倉庫來的原輔料、內(nèi)包材料運(yùn)至脫外包室，脫去外包裝或?qū)⑼獍b清潔后經(jīng)氣閘進(jìn)入潔凈區(qū)，原輔料進(jìn)入貯料室、內(nèi)包材料進(jìn)入內(nèi)包材間貯存。 從中轉(zhuǎn)站轉(zhuǎn)過來的顆粒經(jīng)全自動(dòng)膠囊填充機(jī)制成膠囊粒，然后轉(zhuǎn)到拋光間，由拋光機(jī)拋光處理，之后轉(zhuǎn)入鋁塑包裝間進(jìn)行內(nèi)包裝，轉(zhuǎn)到外包間進(jìn)行外包，就制成成品，成品檢查合格后即可入庫儲(chǔ)存。 潤濕劑崩解劑黏合劑濕潤劑氣體處理原料輔料加熱設(shè)備工藝水搖擺式顆粒機(jī)制粒干燥流化床沸騰干燥機(jī)整粒機(jī)整粒混合機(jī)總混膠囊填充機(jī)填充膠囊拋光機(jī)拋光自動(dòng)鋁塑包裝機(jī)包裝入庫 帶控制點(diǎn)的流程圖 帶控制點(diǎn)的工藝流程圖是用圖示的方法把工藝流程所需要的全部設(shè)備（機(jī)器）、管道、閥門、管件和儀表及其控制方法等表示出來，是工藝設(shè)計(jì)中必須完成的圖樣，它是施工、安裝和生產(chǎn)過程中設(shè)備操作、運(yùn)行和檢修的依據(jù)。 采用鋁塑包裝， 10 粒 /板， 2 板 /盒 假設(shè)外 包裝過程無損失，內(nèi)包裝物料耗損 1%，則 內(nèi)包裝時(shí)物料的質(zhì)量： （ 11%） = 假設(shè)灌裝、整粒、總混、干燥時(shí)物料耗損均為 1%，則 灌裝時(shí)的質(zhì)量： （ 11%） = 總混時(shí)的質(zhì)量： （ 11%） = 整粒時(shí)的質(zhì)量： （ 11%） = 膠囊劑填充物干燥后含水量應(yīng)小于 3%，在此假設(shè)干燥后物料的含水量為 2%，則 整粒時(shí)絕干物料的質(zhì)量： （ 12%） = 制粒時(shí)，要得到比較均勻的顆粒，則物料的含水量一般要高于 60%，假設(shè)含水量為 70%，物料損耗為 1%，則： 濕法制粒時(shí)的質(zhì)量： （ 11%） /(170%) = 假設(shè)濕法制粒時(shí)損耗為 1%，則 所需配料的質(zhì)量： （ 11%） 30%= 潤濕劑的質(zhì)量： （ 11%） 70%= 制備諾氟沙星膠囊填充物時(shí)所需諾氟沙星與輔料淀粉、硬脂酸鎂的比 例為 1:： ，則 每小時(shí)生產(chǎn)所需諾氟沙星的質(zhì)量： [1/(1++)]= 所需硬脂酸鎂的質(zhì)量： [(1++)]= 所需淀粉的質(zhì)量為[(+1=)]= 由以上計(jì)算結(jié)果可知，滿足每小時(shí)生產(chǎn)所需的各物料用量如下表所示： 名稱 質(zhì)量 /kg 百分含量 /% 諾氟沙星 硬脂酸鎂 淀粉 水 添加 第五章 設(shè)備選型 生產(chǎn)設(shè)備選型說明 設(shè)備選型是工藝設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容。因此在設(shè)備選型問題上應(yīng)堅(jiān)持按GMP 的要求，力求先進(jìn)，質(zhì)量可靠，運(yùn)行平穩(wěn)，符合國情和企業(yè)實(shí)際情況。合理選擇設(shè)備，可使有限的資金發(fā)揮最大的經(jīng)濟(jì)效益。 ② 技術(shù)上先進(jìn) —在滿足生產(chǎn)需要的前提下，要求其性能指標(biāo)保持先進(jìn)水平，以利提高產(chǎn)品質(zhì)量和延長其技術(shù)壽命。 設(shè)備選型首先應(yīng)考慮的是生產(chǎn)上適用，只有生產(chǎn)上適用的設(shè)備才能發(fā)揮其投資效果；其次 是技術(shù)上先進(jìn)，技術(shù)上先進(jìn)必須以生產(chǎn)適用為前提，以獲得最大經(jīng)濟(jì)效益為目的；最后，把生產(chǎn)上適用、技術(shù)上先進(jìn)與經(jīng)濟(jì)上合理統(tǒng)一起來。因?yàn)榧夹g(shù)先進(jìn)的設(shè)備不僅具有高的生產(chǎn)效率，而且生產(chǎn)的產(chǎn)品也是高質(zhì)量的。例如，某臺(tái)設(shè)備效率較高，但可能能源消耗量很大，或者設(shè)備的零部件磨損很快，所以，根據(jù)總的經(jīng)濟(jì)效益來衡量就不一定適宜。而且這類設(shè)備 通常價(jià)格很高，維持費(fèi)用大，從總的經(jīng)濟(jì)效益來看是不合算的，因而也是不可取的。例如，鍋爐以每小時(shí)蒸發(fā)蒸汽噸數(shù)；空壓機(jī)以每小時(shí)輸出壓縮空氣的體積；制冷設(shè)備以每小時(shí)的制冷量；發(fā)動(dòng)機(jī)以功率；流水線以生產(chǎn)節(jié)拍（先后兩產(chǎn)品之間的生產(chǎn)間隔期）；水泵以揚(yáng)程和流量來表示。設(shè)備生產(chǎn)率要與企業(yè)的經(jīng)營方針、工廠的規(guī)劃、生產(chǎn)計(jì)劃、運(yùn)輸能力、技術(shù)力量、勞動(dòng)力、動(dòng)力和原材 料供應(yīng)等相適應(yīng)。不僅不能發(fā)揮全部效果反而造成損失，因?yàn)樯a(chǎn)率高的設(shè)備，一般自動(dòng)化程度高、投資多、能耗大、維護(hù)復(fù)雜。 （ 2）工藝性 機(jī)器設(shè)備最基本的一條是要符合產(chǎn)品工藝的技術(shù)要求，把設(shè)備滿足生產(chǎn)工藝要求的能力叫工藝性。除上面基本要求外，設(shè)備操作控制的要求也很重要，一般要求設(shè)備操作輕便，控制靈活。 設(shè)備的可靠性和維修性 （ l）設(shè)備的可靠性 可靠性是保持和提高設(shè)備生產(chǎn)率的前提條件?？煽啃院艽蟪潭壬匣谠O(shè)備的設(shè)計(jì)與制造。 選擇設(shè)備可靠性時(shí)要求使其主要零部件平均故障間隔期越長越好，具體的可以從設(shè)備設(shè)計(jì)選擇的安全系數(shù)、冗余性設(shè)計(jì)、環(huán)境設(shè)計(jì)、元器件穩(wěn)定性設(shè)計(jì)、安全性設(shè)計(jì)和人 —機(jī)因素等方面進(jìn)行析。 (2)設(shè)備的維修性 同樣，人們希望投資購置的設(shè)備一旦發(fā)生故障后能方便地進(jìn)行維修，即設(shè)備的維修性要好 。固體制劑的生產(chǎn)過程中有許多發(fā)塵量大的工序，因而在這些工序中選用的設(shè)備都具有很好的防塵能力，多為密閉式或半密閉式。 設(shè)備選擇 A．濕法制粒機(jī) 濕法制粒過程中應(yīng)用到水， 由物料衡算可知 每天 處理的原輔料和水分 ，可選用 YK160 型 搖擺式顆粒 機(jī)，生產(chǎn)能力為200300Kg/h。需要 1 臺(tái)干燥機(jī) 。 其生產(chǎn)能 力為200400kg/h，成粒范圍在 680 目。根據(jù)工藝可選用一臺(tái)型號(hào)為 SGH800 的三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，裝料容積為 800L，最大裝量 400kg。 NJP 系列型號(hào)的全自動(dòng)膠囊填充機(jī)目前還是較為先進(jìn)的膠囊填充設(shè)備，可選用型號(hào)為 NJP1200B 的全自動(dòng)膠囊填充機(jī)，其單機(jī)生產(chǎn)能力為 1200 粒/min，膠囊上機(jī)率 ﹪ ， 裝量差異 177。需要 2 臺(tái)（備用 1 臺(tái)）。根據(jù)生產(chǎn)需要，可選一臺(tái)型號(hào)為 JP1 的膠囊拋光機(jī)，適用于各種型號(hào)的膠囊 。 需要 1 臺(tái)機(jī)器 。按生產(chǎn)方式有板式成型的，有真空吸成型的，還有壓縮空氣吹塑成型的。根據(jù)生產(chǎn)需要可選 用 2 臺(tái)型號(hào)為 DPT140 的滾筒式泡罩包裝機(jī) (備用 1 臺(tái) )，其 充切頻率為 2740 次 /min，沖切板每次 4 板，包裝效率 36008000 板/h。 選擇基準(zhǔn)溫度為 0℃ ，以固態(tài)為基準(zhǔn)態(tài)?！?)，由 CP=ΣniCi/M 計(jì)算各物料的比熱容?！?) 硬脂酸鎂（ C36H70MgO4）的比熱容為 CP=(36+70+4+)/590= KJ/(Kg℃ )則 Q1=ΣmCp(t2－ t0)=（ +++） （ 25－ 0） KJ= （ 2） Q4 的計(jì)算 設(shè)物料干燥后離開設(shè)備的溫度為 70℃ ，則Q4=ΣmCP(t4t0)=(+++6) (70－ 0)KJ= (3) Q6 的計(jì)算 因?yàn)楦稍镞^程是 個(gè)穩(wěn)態(tài)操作過程， Q5=0，而且在此過 程中，沒有化學(xué)反應(yīng)與狀態(tài)變化，故 Q3=0。℃ )=10 W/(m2車間布置是否合理，不僅與施工、安裝、建設(shè)投資密切相關(guān)，而且與車間建成后的生產(chǎn)、管理、安全和經(jīng)濟(jì)效益密切相關(guān)。 車間與車間之間的相對(duì)位置，相連的工序車間布置在一起，力求聯(lián)系方便、短捷；合理利用車間的建筑面積和土地，滿足生產(chǎn)工藝及建筑、安裝和檢修的要求； 人流、物流通道分別獨(dú)立的設(shè)置，盡可能的避免交叉往返 。應(yīng)按 GMP 所要求的 “工序銜接合理，人物流分開 ”、 “避免人物流交叉 ”的規(guī)定進(jìn)行合理的布局，應(yīng)遵循以下設(shè)計(jì)原則。 操作人員和物料進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置各自的凈化用室或采取相應(yīng)的凈化措施。 （ 3） 在潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計(jì) 潔凈走廊時(shí)，應(yīng)保證此通道直接到達(dá)每一個(gè)生產(chǎn)崗位、中間物或內(nèi)包裝存放間。 硬膠囊車間 產(chǎn)塵、散熱、散濕、散臭的處理 硬膠囊車間的顯著特點(diǎn)是產(chǎn)塵的工序多，班次不一。 膠囊殼易吸潮，吸潮后易粘連，無法使用，應(yīng)貯存在溫度 18~24℃ 、相對(duì)濕度 45﹪ ~65﹪，可使用恒溫恒濕機(jī)調(diào)控。鋁塑包裝機(jī)工作時(shí)產(chǎn)生 PVC 焦臭味，故應(yīng)設(shè)置排風(fēng)。 容器具的清洗 與參觀走廊的設(shè)置 一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)布置潔具清洗、存放間。使用的中轉(zhuǎn)容器具應(yīng)表面光潔 ，具有耐磨性和易清洗性，以不銹鋼制品為佳。 潔凈工作服的處理 潔凈工作服的洗滌，要跟生產(chǎn)級(jí)別一致。 安全門的設(shè)置 設(shè)置參觀走廊和潔凈走廊時(shí)要考慮相應(yīng)的安全門，他是制藥工業(yè)潔凈廠房所必須設(shè)置的 ，其功能是出現(xiàn)突然情況時(shí)迅速安全疏散人員，因此開啟安全門必須迅速簡捷。 。 。 萬級(jí)潔凈區(qū)，控制溫度 18～ 26℃ ，相對(duì)濕度 45﹪～ 63﹪。 菌燈。 GMP 的潔凈地漏。 ，潔具清洗制粒的制漿間，制水間，潔凈衣洗滌烘干間，晾片檢片間需排熱、排濕。 、無菌過濾處理。 ：粉碎機(jī)、過篩、快速整粒機(jī)、多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)、全自動(dòng)膠囊填充機(jī)。廠址選擇要符合國家的長遠(yuǎn)規(guī)劃及工業(yè)布局、國土開發(fā)整治規(guī)劃和城鎮(zhèn)發(fā)展規(guī)劃。 （ 3）注意制藥工業(yè)對(duì)廠址選擇的特殊要求。 （ 5）節(jié)約用地。 （ 6）具備基本的生產(chǎn)條件。 選擇廠址時(shí)考慮的因素 （ 1）環(huán)境：制劑藥廠最好選在大氣條件良好、空氣污染少、無水土污染的地區(qū)，盡量避開熱鬧市區(qū)、化工區(qū)、風(fēng)沙區(qū)、鐵路和公路等污染較多的地區(qū)，以使藥品生產(chǎn)企業(yè)所處環(huán)境的空氣、場(chǎng)地、水質(zhì)等符合生產(chǎn)要求。 （ 3）能源：選擇廠址時(shí)，應(yīng)考慮建在電力供應(yīng)充足和鄰近燃料供應(yīng)的地點(diǎn)。 （ 5）自然條件：廠區(qū)所在地的氣候特征應(yīng)有利于減少基建投資和日常操作費(fèi)用，地質(zhì)地貌應(yīng)無地震斷層和 九級(jí) 以上地震；土質(zhì)及植被好，無泥石流、滑坡等隱患；地勢(shì)利于防洪、防澇等。 （ 7）符合在建城市或地區(qū)的近、遠(yuǎn)期發(fā)展規(guī)劃，節(jié)約用地，應(yīng)留有發(fā)展的余地。 （ 9）下列地 區(qū)不宜建廠：有開采價(jià)值的礦藏地區(qū)；國家規(guī)定的歷史文物、生物保護(hù)和風(fēng)景瀏覽區(qū)等。此地為鄭州高新技術(shù)開發(fā)區(qū)。軟件產(chǎn)業(yè)，集中了全省 70%以上的骨干軟件企業(yè)，經(jīng)認(rèn)定的軟件企業(yè)占全省的60%，占全省軟件銷售收入的 50%；新材料產(chǎn)業(yè)，集中了鄭州市80%以上的超硬材料骨干企業(yè)；生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，集中了鄭州市 80%以上的通過 GMP 認(rèn)證的制藥企業(yè)。其中，國家 級(jí)工程中心 4 個(gè)，省級(jí)工程中心 12個(gè)，市級(jí)工程中心 9 個(gè)。區(qū)內(nèi)高新技術(shù)企業(yè)通過和眾多科研院所、大專院校廣泛合作，形成了一批擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，在國際國內(nèi)知名的高新技術(shù)企業(yè)，其中，在全國具有領(lǐng)先水平的高新技術(shù)產(chǎn)品達(dá) 40 多種。 表 固定資產(chǎn)投資估算表 （單位：元） 序號(hào) 設(shè)備名稱 價(jià)格 數(shù)量 安裝費(fèi)用 總值 1 搖擺式顆粒機(jī) 50000 1 200 50200 2 流化床沸騰干燥機(jī) 135000 1 200 135200 3 整粒機(jī) 17000 1 200 17200 4 混合機(jī) 120200 1 200 120200 5 膠囊填充機(jī) 150000 2 350 300350 6 膠囊拋光機(jī) 7800 1 200 8000 7 自動(dòng)鋁塑包裝機(jī) 55000 2 350 110350 合計(jì) 741500 元 流動(dòng)資產(chǎn)投資 國內(nèi)大多數(shù)制藥項(xiàng)