【正文】 準(zhǔn)為治療慢乙肝一類新藥慢乙肝一類新藥FDA批準(zhǔn)注冊(cè)上市批準(zhǔn)注冊(cè)上市II/III期臨床試驗(yàn)開(kāi)始期臨床試驗(yàn)開(kāi)始2024NUCB4006研究證實(shí)賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率研究證實(shí)賀普丁能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率2024上市十年，已有超過(guò)二百萬(wàn)的患者從賀普丁的治療中獲益上市十年，已有超過(guò)二百萬(wàn)的患者從賀普丁的治療中獲益1990I期臨床試驗(yàn)開(kāi)始期臨床試驗(yàn)開(kāi)始8項(xiàng)項(xiàng) I期臨床，期臨床， 210位患者位患者32項(xiàng)臨床，項(xiàng)臨床， 4288位患者位患者2200例中國(guó)患者例中國(guó)患者賀普丁賀普丁開(kāi)創(chuàng)了核苷類似物治療慢性乙肝的新紀(jì)元開(kāi)創(chuàng)了核苷類似物治療慢性乙肝的新紀(jì)元第四十四 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。? 代償期肝硬化 : 核苷類藥物長(zhǎng)期治療，干擾素慎用；? 失代償期肝硬化： 核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；?肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2024 , 10 ( 4)： 348～ 357第四十二 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。假設(shè)能夠持久抑制 HBV復(fù)制，那么可以實(shí)現(xiàn)該治療目標(biāo) ……1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2024 , 10 ( 4)： 348～ 3572. Lok A. Gastroenterolog 2024。乙肝失代償肝硬化的治療乙肝失代償肝硬化的治療? 是否還有必要治療？是否還有必要治療？? 是否還有必要抗病毒？是否還有必要抗病毒？? 應(yīng)選擇何種抗病毒藥物？應(yīng)選擇何種抗病毒藥物？第四十 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) ?；€基線 HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無(wú)無(wú) HCC)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12生存分布函數(shù)生存時(shí)間〔年〕低 HBV DNA (+)– 105 copies/mLRR= (–)HBV DNA () c/mL 高 HBV DNA (+)≥105 copies/mLRR=* (–)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2024。67886.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) (95% CI)()()()()(reference)第三十七 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。 : 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清 HBV DNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp≥106 (n=602)105–106 (n=333)104–105 ( n=628)300–104 ( n=1,150)300 (n=869)20100 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1304030%%%%%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率 (N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2024。101(5):6136 De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov。 127(5 Suppl 1):S35第三十五 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。 pp2783. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2024),doi:第三十四 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。? 且受檢測(cè)技術(shù)準(zhǔn)確性的局限，影響后續(xù)治療方案? 預(yù)防策略? 各指南推薦的最佳答案方案，初始選擇強(qiáng)效高耐藥? 屏障的藥物，防微杜漸第三十三 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。6:268–274.第三十二 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。2:263–283. 2. Lok ASF McMahon B. Hepatology 2024。9(5):679–693.第三十一 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。9(5):679–693.提高藥動(dòng)學(xué)屏障? 提高藥物的暴露劑量? 提高病人的依從性第三十 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。目前耐藥監(jiān)測(cè)的現(xiàn)狀? HBV DNA檢測(cè)下限不是指南所用的 300拷貝 /ml, 而是 500或 1000拷貝 /ml? HBV DNA檢測(cè)范圍不廣， 3log10到 7log10 拷貝 /ml? HBV DNA檢測(cè)敏感度不高，一般有 1對(duì)數(shù)值的偏差? 尚未廣泛使用國(guó)際單位? 耐藥變異位點(diǎn)的監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用很少預(yù)測(cè)策略的局限第二十九 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。耐藥發(fā)生的動(dòng)態(tài)表現(xiàn)基因型耐藥發(fā)生于病毒學(xué)突破之前1 log10病毒學(xué)突破最低點(diǎn)時(shí)間抗病毒 藥 物HBV DNA (log10 IU/mL) ALT (IU/L)檢測(cè) 到基因型耐 藥Lok ASF McMahon BJ. Hepatology 2024。Roadmap預(yù)測(cè)的概念Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2024。 43:138591020406080100核苷初治患者 LVD耐 藥 患者18%10/570/38*N236T 或 A181T/V第二十五 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。46(suppl1):s294第二十四 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。 未完成者未完成者 = 失效分析失效分析 .初治患者恩替卡 韋 LVD耐 藥 患者恩替卡 韋 mgHBV DNA自基線的平均改變 (log10拷貝/ml)恩替卡 韋 4年基因型耐 藥 累 計(jì)發(fā) 生率ETV耐藥突變的患者比例 * (%)TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 :10011010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2024。拉米夫定耐藥導(dǎo)致臨床難治群體恩替卡 韋單藥 治 療 HBeAg(+) 初治患者 (n = 354)和拉米夫定失效患者 (n= 141) 48周的 應(yīng) 答情況* 所有所有 HBV DNA值值 通通 過(guò)過(guò) Roche COBAS Amplicor174。Lok ASF McMahon BJ. AASLD Practice Guideline 2024 Hepatology 2024。50:227242. Tenny DJ, et al. EASL 2024. Abstract 20.LAM ADV ETV LdT TDF年0244967 70381 2 3 4 5患者比例 (%)8040602010003111829 4 00176第二十一 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。核苷類似物在核苷初治患者中的累積耐藥發(fā)生率非頭對(duì)頭研究 。 Abstract 505Brunelle MN el at. Hepatology 2024。拉米夫定恩曲它濱 替比夫定 克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋 L 核 苷無(wú)環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷 /烯從藥物分子結(jié)構(gòu)看耐藥通路Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2024) 593606第十九 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。一旦耐藥出現(xiàn) ……? 耐藥的病毒可以〞保存〞在 cccDNA中甚至持續(xù)到抗病毒藥物停藥? 這些 cccDNA在正常的 HBV復(fù)制過(guò)程中不斷的傳播機(jī)體肝 臟肝 細(xì) 胞細(xì) 胞核cccDNALocarnini S,Mason Hepatol 2024。慢乙肝治療目標(biāo)? 慢乙肝是病原性疾?。?HBV ? 在目前的治療條件下， HBV 不能完全被去除或 “治愈〞? 慢乙肝治療的臨床目標(biāo)：? 預(yù)防或逆轉(zhuǎn)并發(fā)癥，減少由于嚴(yán)重肝病引起的死亡率第十六 頁(yè) ，共七十六 頁(yè) 。小結(jié) ? 慢乙肝的最終治療目標(biāo)是預(yù)防或延緩肝病進(jìn)展 13? 指南推薦強(qiáng)效低耐藥的藥物作為慢乙肝治療的首選? 多數(shù)患者可能需要長(zhǎng)期抗病毒治療 1，特別是肝硬化患者1. . Keeffe, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2024 available on line pp152. Liaw YF