【正文】 華法令 )的抗凝作用 , 調(diào)查發(fā)現(xiàn) 65歲以上 、 合并使用 NSAIDs和 華法令 的患者潰瘍出血將增加 13倍 。 2)酒精本身不能影響出血時(shí)間 , 但能加重 阿司匹林 和NSAIDs引起出血時(shí)間延長(zhǎng)的可能 , 其機(jī)理未明 。 第六十四頁，共九十二頁。 由于血小板無細(xì)胞核 , 它們?cè)俨荒苄纬尚碌牡鞍踪|(zhì) , 因此 阿司匹林 對(duì)血小板的抑制作用將會(huì)在血小板的整個(gè)生命周期 (大約 7~10 d)持續(xù)存在 。 第六十三頁，共九十二頁。 由于血小板無細(xì)胞核 , 它們?cè)俨荒苄纬尚碌牡鞍踪|(zhì) , 因此 阿司匹林 對(duì)血小板的抑制作用將會(huì)在血小板的整個(gè)生命周期 (大約 7~10 d)持續(xù)存在 。 第六十二頁，共九十二頁。 第六十一頁，共九十二頁。 NSAIDs與充血性心力衰竭 ? NSAIDs并不增加新發(fā)慢性充血性心力衰竭 , 而和慢性充血性心力衰竭復(fù)發(fā)高度相關(guān) ?慢性充血性心力衰竭第一次發(fā)作后 , 服用非甾體抗炎藥的患者心力衰竭復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)增加 10 倍 ?危險(xiǎn)因素包括日劑量偏大和使用長(zhǎng)半衰期的藥物 第六十頁，共九十二頁。 四、 NSAID的心血管不良反響 ?高血壓 ?充血性心力衰竭 ?心肌梗死 ?卒中 第五十八頁，共九十二頁。 NSAIDs引起腎乳頭壞死 ? NSAIDs所致的腎毒性中 ,腎乳頭壞死最少見 ,也最嚴(yán)重 ? 急性患者見于原腎功能正常的脫水者服用超大劑量的NSAIDs ? 慢性患者見于同時(shí)使用 2~3種常規(guī)劑量的止痛藥 ,每日數(shù)次 ,長(zhǎng)達(dá) 5~20年者 ? 非那西丁曾引起本病而被淘汰，非諾洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保太松都有報(bào)道 [1] 第五十六頁，共九十二頁。 應(yīng)用 NSAIDs引起急性腎功能衰竭 ?吲哚美辛引起急性腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)最高 ?萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康和布洛芬也有報(bào)道 ?幾乎所有的 NSAIDs都能引起急性腎衰 ?損害如未及時(shí)引起注意，會(huì)迅速惡化，需透析治療 ?急性腎功能受損是可逆的，但仍有 20%病例出現(xiàn)永久性腎臟損害 第五十四頁，共九十二頁。 NSAIDs引起水和電解質(zhì)紊亂 ?一般發(fā)生在使用 NSAIDs后一周內(nèi) ? 服 NSAIDs者 3%~5%出現(xiàn)明顯的末梢水腫 ? 吲哚美辛 保泰松易發(fā)生 ? 典型的體重增加 1~2KG ? 停藥后恢復(fù) ? 少數(shù)高危者高血鉀、低血鈉 ? 糖尿病 合用 β 受體阻滯劑 血管緊張素 酶抑制劑者高鉀血癥可以十分嚴(yán)重 第五十二頁，共九十二頁。 前列腺素與腎功能 ?PG對(duì)腎臟的作用： ? 維持腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和水及電解質(zhì)平衡 ? 控制腎素釋放，腎素的主要功能為調(diào)節(jié)醛固酮產(chǎn)生、鉀排泄、血壓和腎灌注 ? 擴(kuò)張腎血管，一旦需要，隨即增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率 ? 對(duì)腎 COX1的抑制 PG 的 腎保護(hù)作用 第五十頁，共九十二頁。 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療 ?國(guó)外有報(bào)道認(rèn)為及早應(yīng)用 (服藥后 16h內(nèi) ) N乙酰半胱胺酸可降低撲熱息痛所致急性肝衰竭的病死率 ?對(duì)于膽汁淤積明顯者 ,可使用熊去氧膽酸(10mg/kg/d) ?僅轉(zhuǎn)氨酶升高者聯(lián)苯雙酯效果好 第四十八頁，共九十二頁。 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害的治療 ? 立即停用有關(guān)可疑藥物 ? 一般根底治療同其它急、慢性肝病： ? 靜脈點(diǎn)滴或口服腺苷蛋氨酸或復(fù)原型谷胱甘肽 ? 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素 ? 甘草酸二胺 ? 甲潑尼松龍沖擊療法或短期應(yīng)用強(qiáng)的松治療 , ? 但其臨床療效和平安性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。 常見 NSAID 所導(dǎo)致的肝臟損害及其可能機(jī)理 ? 藥 名 肝損害類型發(fā)生機(jī)理 ? 撲熱息痛 肝炎型內(nèi)在毒性 ? 阿司匹林 肝炎型內(nèi)在毒性 ? 貝諾酯 肝炎型內(nèi)在毒性 ,特異質(zhì)反響 ? 氯美辛 肝炎型特異質(zhì)反響 (超敏 ) ? 二氯芬酸 肝炎型特異質(zhì)反響 ? 布洛芬 肝炎型特異質(zhì)反響 ? 酮洛芬 肝炎型特異質(zhì)反響 ? 酮洛酸 肝炎型特異質(zhì)反響 第四十五頁，共九十二頁。 NSAID導(dǎo)致 藥物性肝 病 的診斷 ? 符合下述第 1條和第 2～ 5條中的 1～ 2條者可診斷為NSAID 導(dǎo)致的藥物性肝病 : ? (1) 使用 NSAID 后 1～ 4 周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn) ? (2) 初發(fā)常見過敏病癥 ? (3) 各種病毒肝炎血清標(biāo)志物均陰性 ,或病情變化不能 用原有的病毒性肝炎所解釋 ? (4) 停藥后肝損害的臨床和生化表現(xiàn)大多可以很快消失 。 第四十二頁，共九十二頁。 第四十一頁，共九十二頁。 NSAID 導(dǎo)致膽管損害為主的臨床特征 ?黃疸和瘙癢癥 ?局部出現(xiàn)腹痛而酷似肝外膽管阻塞 ?雖可發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的黃疸 ,但很少引起死亡。 NSAID 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死的生化特征 ?生化改變與急性病毒性肝炎相似： ?ALT 和 AST 升高到達(dá) 3 倍以內(nèi) ,但也可高達(dá) 10 到 100 倍以上 , ?膽紅素水平也有不同程度的升高 , ?血清堿性磷酸酶 (AL P) 水平正?；蜉p度升高。 ? 過量撲熱息痛 (1 次 15 g 以上 ) 可引起大片肝壞死 導(dǎo)致肝昏迷、腹水、凝血機(jī)制障礙甚至死亡。 NSAID 導(dǎo)致的肝細(xì)胞變性壞死的臨床特征 ? 絕大局部 NSAID 導(dǎo)致急性肝損害。 ? 導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理由于藥物引起的超敏反響或個(gè)體對(duì)藥物的代謝異常所致 ? 其特點(diǎn)是發(fā)生率低、與劑量無關(guān)、潛伏期較長(zhǎng) (數(shù)周至數(shù)月 ) 而且不固定 ,其發(fā)生不可預(yù)測(cè)。 第三十七頁，共九十二頁。 ? 導(dǎo)致肝臟損害的機(jī)理為直接毒性 (對(duì)組織結(jié)構(gòu)造成損傷而導(dǎo)致細(xì)胞代謝障礙 ) 或間接毒性 (對(duì)細(xì)胞代謝造成障礙而導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)損傷 )。 ? 舒林酸 雙氯芬酸 保泰松發(fā)生率較高 ,大約為6%~9%,且較嚴(yán)重 [1] 第三十六頁，共九十二頁。 減少老年人群的藥害 ?愛爾蘭藥物咨詢委員會(huì)與澳大利亞衛(wèi)生部建議 : ?骨關(guān)節(jié)炎宜首選撲熱息痛 ?類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎使用 NSAID時(shí)首選布洛芬 ?在無毒性的替代療法出現(xiàn)之前 ,NSAIDs僅在十分必要時(shí)才以最小有效量使用 ,并盡可能以撲熱息痛 (非酸類 NSAIDs)代替酸類 NSAIDs 第三十五頁，共九十二頁。 ? 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)骨關(guān)節(jié)炎與低劑量的布洛芬同樣有效 第三十三頁，共九十二頁。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 合理選用不良反響小的品種和劑型 ? 布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn)性比其他 NSAID 低 50 % , 吡羅昔康比其他 NSAID 高 50 % 。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 加用胃黏膜保護(hù)劑以減少 NSAIDs 對(duì)胃腸道損害 ? 質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 40mg/qd共 8wk ,可使服用 NSAID引起胃腸道潰瘍的愈合率達(dá) 95% ? H2 受體拮抗劑雷尼替丁 150mg ,bid,其愈合率達(dá) 53% ? 米索前列醇具有抗胃酸分泌和胃黏膜保護(hù)作用，能減少 NSAIDs對(duì)十二指腸的損害 ? 使用米索前列醇和雙氯芬酸的復(fù)方制劑 ,可明顯降低雙氯芬酸的胃腸道毒副作用。 減輕 NSAIDs胃腸道損害的措施 ? 正確診斷、嚴(yán)格掌握 NSAIDs的適應(yīng)癥和禁忌癥 ? 需長(zhǎng)期治療的，不宜使用復(fù)方制劑、宜選單一成分 ? 改進(jìn)服藥方法 ? 與食物同時(shí)或餐后服用 ? 與水同時(shí)服用 ? 直位服用 ? 一旦發(fā)現(xiàn) NSAIDs致胃腸道潰瘍出血及時(shí)停藥 第三十頁，共九十二頁。 NSAIDs腸病并發(fā)癥 ? NSAID腸?。?70% ? 70%有小腸出血 ? 70%有蛋白流失腸病 ? 偶見 狹窄 ? 臨床結(jié)果 貧 血 癥 低蛋白血癥 手 術(shù) 第二十八頁，共九十二頁。 胃腸道出血所致死亡 1/3與服用 NSAIDs相關(guān) 西班牙 26所醫(yī)院 2024年資料， 8010例嚴(yán)重胃腸道事件，死亡率為 % 盡管上消化道入院率是下消化道的 6倍，但死亡率相似，分別為： %和 %〔下消化道損傷更加隱匿、危害更大〕 由 NSAID引起的死亡率占總體： %,其中 90%為 60歲以上的老年人 在西班牙 2024年由 NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高 50% 第二十六頁，共九十二頁。 NSAIDs的不良反響