【正文】 究情況進(jìn)行雜質(zhì)分析和研究。 第七十頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 第六十九頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。沒有對(duì)可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和研究。 多手性中心藥物，特別是有構(gòu)型不穩(wěn)定情況的，應(yīng)特別關(guān)注，制定相應(yīng)的控制方法 第六十八頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 五、雜質(zhì)分析 (異構(gòu)體 ) 技術(shù)要求： 結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)依據(jù)等對(duì)含有 1個(gè)或 2個(gè)手性中心的原料藥，制劑 (片劑 /注射劑 )中要對(duì)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行研究。應(yīng)報(bào)告新藥制劑相關(guān)批次中檢測(cè)到的任何大于報(bào)告限度的降解產(chǎn)物以及總的降解產(chǎn)物。 第六十六頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 檢測(cè)方法改進(jìn)后，限度要求進(jìn)行了哪些橋接性的研究，限度依據(jù)是否充分。 五、雜質(zhì)分析 對(duì)超出鑒定限度的雜質(zhì)，均應(yīng)按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原那么的要求作進(jìn)一步的研究 (包括該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證研究、平安性研究等 )，并結(jié)合與原研藥雜質(zhì)譜比照研究的結(jié)果及現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)外藥典收載的同品種對(duì)該特定雜質(zhì)的限度要求，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下作為特定雜質(zhì)單獨(dú)制定合理的限度。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： ②非特定雜質(zhì) 相同雜質(zhì)：含量不超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (藥典等 )規(guī)定或原研產(chǎn)品；相同雜質(zhì)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或原研產(chǎn)品，需要降低至符合要求 新增雜質(zhì)通過處方工藝優(yōu)化，消除該雜質(zhì)或降低至鑒定限度；進(jìn)行結(jié)構(gòu)及平安性分析；與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質(zhì)譜比照研究資料及現(xiàn)行版國(guó)內(nèi)外藥典收載的同品種對(duì)該雜質(zhì)的限度要求等，制定合理限度。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中要求規(guī)定： ①每個(gè)明確的結(jié)構(gòu)能看出雜質(zhì) ②每個(gè)明確的結(jié)構(gòu)未知特定雜質(zhì) ③任何非特定雜質(zhì) (不超過鑒定限度 ) ④總雜質(zhì) 第六十二頁(yè)，共一百一十三頁(yè)?；蛳敕椒▋?yōu)化工藝，防止使用或者產(chǎn)生此雜質(zhì)的物料或試劑；或者針對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行精制，降低其殘留量。對(duì)超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源：工藝雜質(zhì) ?降解產(chǎn)物 ?其它來源。 第六十頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求： 對(duì)確定的方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證：靈敏度 (檢測(cè)限、定量限 )、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性、溶液穩(wěn)定性、耐用性等，專屬性、靈敏度、耐用性、校正因子等需特別關(guān)注。 必要時(shí)多種方法結(jié)合，如反相色譜、離子色譜、正相色譜等；不同檢測(cè)器，如 DAD、示差折光、ELSD等。 五、雜質(zhì)分析 技術(shù)要求 HPLC、 GC、 LCMS、 GCMS等，要有來源，如國(guó)內(nèi)外藥典相關(guān)文獻(xiàn)等，也可在其根底上進(jìn)行優(yōu)化；自擬方法要有篩選優(yōu)化過程。 進(jìn)行包括檢測(cè)能力和樣品測(cè)定結(jié)果的方法比照研究，優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測(cè)方法。 第五十七頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 其他：外源性雜質(zhì) (微生物、內(nèi)毒素等 )；異構(gòu)體雜質(zhì)；聚合物 第五十六頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 五、雜質(zhì)分析 制劑中雜質(zhì)來源 主藥與輔料發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì) (原輔料相容性，如鹽酸美金剛與乳糖形成加合物 )；交聯(lián)聚維酮中的過氧化物，如易導(dǎo)致伊潘立酮片中降解雜質(zhì)增加。 五、雜質(zhì)分析 制劑中雜質(zhì)來源 輔料引入的雜質(zhì)； ①輔料中可能含有的高風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)如：吐溫中的環(huán)氧乙烷 ②輔料中風(fēng)險(xiǎn)高、含量易增加的雜質(zhì)如： Vc抗氧劑被氧化后的毒性雜質(zhì) 主藥降解產(chǎn)生，如主藥發(fā)生水解、氧化、開環(huán)、聚合等反響的產(chǎn)物。 質(zhì)量 —— 與原研品比照致性 第五十三頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 五、雜質(zhì)分析 研究意義：是藥品研究的重要內(nèi)容，它貫穿于整個(gè)研發(fā)過程的始終。 同一批樣品在制劑工藝研究時(shí)與在方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)在相同介質(zhì)中溶出曲線矛盾，前后數(shù)據(jù)差異較大。 難溶性藥物未進(jìn)行充分研究，僅提供最終溶出量尚缺乏 20%的溶出曲線比照數(shù)據(jù)。 第五十一頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。經(jīng)充分研究也可采用不同標(biāo)準(zhǔn)。 第五十頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定技術(shù)要求 對(duì)于溶出度結(jié)果變異性的要求：在第一個(gè)取樣點(diǎn)的 RSD不得過 20%，后續(xù)取樣點(diǎn)的 RSD值不得大于 10%。 需要提供藥物在各種介質(zhì)中的穩(wěn)定性研究資料，考察是否降解和析出等。 第四十八頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定 技術(shù)要求： 在槳法試驗(yàn)中，如制劑漂浮于液面或黏附于容器壁，可借助沉降籃使制劑定位于中心位置，應(yīng)注意考察沉降籃使用與否、使用不同的沉降籃對(duì)制劑溶出行為的影響。一般認(rèn)為吸附量在 2%以下時(shí)可忽略不計(jì)，超過 2%建議或在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確注明濾膜規(guī)格或?yàn)V膜預(yù)處理方法 (如煮沸 )、增加初濾液量 (常規(guī)為 5ml)或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測(cè)定。 第四十六頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。如出現(xiàn)樣品與被仿藥品溶出曲線不一致的情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的分析和說明，提出充分的理由 第四十五頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定 技術(shù)要求： 溶出曲線比照樣品：批量應(yīng)有代表性，是否在大生產(chǎn)線制備的，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)批次的樣品與原研參比品溶出曲線比照的結(jié)果。 四 .溶出度與溶出曲線測(cè)定 技術(shù)要求： 仿制口服固體制劑原那么上都應(yīng)仿產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出曲線比照研究，對(duì)于某些特殊的情況，如藥物在特定 pH下不穩(wěn)定，或在某種溶出介質(zhì)中有析出情況，應(yīng)在審報(bào)資料中進(jìn)行說明 溶出曲線時(shí)比研究所需參比制劑批次：購(gòu)置近期上市品最好 3批以上，比較其溶出曲線的均一性：近效期批次少 1批以上，考查時(shí)間對(duì)溶出曲線的影響情況。 四 .溶出度與溶出曲線測(cè)定 研究思路： 如無可參考標(biāo)準(zhǔn)，建議在不同君出度試驗(yàn)件下 (不同的出介，參加不加表性劑，不同的溶出裝，不同的率 )進(jìn)行試制劑和參比制劑君出線的比較究，開糧生物等性結(jié)果和其它數(shù)在質(zhì)顯準(zhǔn)中建立君出度檢查。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定 研究思路： 可根據(jù)品種劑型特點(diǎn)、處方設(shè)計(jì)、體外溶出體系中的實(shí)際情況、體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)結(jié)果來確定溶出度的方法和限度 根據(jù)原研產(chǎn)品的特點(diǎn)，對(duì)原研溶出度測(cè)定方法進(jìn)行分析，分析潛在的影響因素，并參考國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó) FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù) ( FDA Dissolution Database)，日本橙皮書、日本厚生省藥品再評(píng)價(jià)信息、其他文獻(xiàn)資料，必要時(shí)建立適合自身樣品的方法。大劑量外表活性劑 (如聚山梨酯 80)通常會(huì)增加溶解度和加速溶出。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定 溶出度影響因素 BCS分類 (BCSI~Ⅳ )：對(duì)藥物制劑的處方工藝研究溶出度方法建立、測(cè)定結(jié)果分析及 BE研究具有指導(dǎo)意義 WHO發(fā)布的 BCS分類 (2024年 ) NICHD和 FDA研究歸納的 BCS分類 (2024年 ) Tarlinc網(wǎng)站的 BCS分類 BDDCS分類 FDA及 EMA公開資料 第四十頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定 溶出度影響因素 ： (1)物理性質(zhì)：形狀、堆密度、流動(dòng)性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、不同 pH或介質(zhì)中溶解性等， (2)化學(xué)性質(zhì)：測(cè)定藥物在固態(tài) /溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，(3)BCS分類。 用于藥品日常質(zhì)量檢測(cè)。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定研究意義： 控制藥品批內(nèi)、批間質(zhì)量的一致性。 對(duì)處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地變更和生產(chǎn)工藝放大等變更時(shí)，確認(rèn)藥品質(zhì)量一致性。 四、溶出度與溶出曲線測(cè)定 研究意義： 為制劑處方確實(shí)定、工藝參數(shù)的篩選、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍確實(shí)定提供支持性數(shù)據(jù)。 1如制劑測(cè)定方法與原料藥不一致，未考察原料藥涉及到的副產(chǎn)物等雜質(zhì)在制劑中的檢出情況 第三十五頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 第三十四頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 與藥典規(guī)定的方法不一致，未進(jìn)行比照研究。 三、分析方法建立與驗(yàn)證 存在問題 未提供空白溶劑、空白輔料的試驗(yàn)圖譜和結(jié)果，無法判斷空白溶劑及輔料是否干擾雜質(zhì)的測(cè)定〔最好每天提供新的空白圖譜〕。 證時(shí)未采用能看出雜質(zhì)相互驗(yàn)證干擾情況。 用原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果作為制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)資料，無視了輔料在劇烈條件下降解可能帶來的干擾和影響。 第三十二頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 三、分析方法建立與驗(yàn)證 存在問題： 方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容不全面，如有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證時(shí)缺少時(shí)能看出雜回收率測(cè)等的驗(yàn)證；含量測(cè)定時(shí)未驗(yàn)證回收率用性試驗(yàn)儀專察分聞度末提供驗(yàn)證工程的測(cè)定結(jié)果，有關(guān)物質(zhì)供試晶溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)僅提供上峰面積變化的數(shù)據(jù)；未對(duì)能看出雜質(zhì)的校正因進(jìn)行測(cè)定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的能看出雜質(zhì)如雜質(zhì) A，但缺少該雜質(zhì)的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容，等等。 三、分析方法建立與驗(yàn)證 技術(shù)要求 驗(yàn)證用雜質(zhì)對(duì)照品來源、結(jié)構(gòu)是否明確，雜質(zhì)純度 /含量應(yīng)符合雜質(zhì)測(cè)定或校正因子測(cè)定的要求，校正因子確實(shí)定過程是否合理，校正因子測(cè)定結(jié)果與同條件下國(guó)內(nèi)外藥典進(jìn)行比照，如不一致，應(yīng)分析原因。〔如含 F藥物中脫 F雜質(zhì)〕。強(qiáng)制降解的程度應(yīng)適宜 (一般不超過 30%)；測(cè)定時(shí)應(yīng)提供空白輔料及空白溶劑測(cè)定圖譜。 三、分析方法建立與驗(yàn)證 技術(shù)要求： 專屬性：制劑有關(guān)物質(zhì)檢查方法驗(yàn)證除了應(yīng)考慮原料藥關(guān)注的內(nèi)容還應(yīng)關(guān)注空白輔料及輔料的降解產(chǎn)物對(duì)測(cè)定的干擾情況，即在進(jìn)行破壞性試驗(yàn)時(shí)，輔料應(yīng)在相同條件下進(jìn)行試驗(yàn)，考察輔料的降解。 根據(jù)檢查工程設(shè)計(jì)相應(yīng)的驗(yàn)證內(nèi)容，驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合常規(guī)要求，驗(yàn)證內(nèi)容是否標(biāo)準(zhǔn)、全面，測(cè)定條件、檢測(cè)手段等是否符合相關(guān)成份或雜質(zhì)的特點(diǎn)，驗(yàn)證結(jié)果是否能夠證明方法的可行性。仿制藥“仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)〞，已有的被仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分析方法只能作為仿制藥研發(fā)過程中的參考，在建立仿制藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)仍需重新對(duì)建立的質(zhì)控工程分析方法進(jìn)行驗(yàn)證 第二十八頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 第二十七頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 如在藥典、文獻(xiàn)方法上進(jìn)行優(yōu)化，應(yīng)與國(guó)、內(nèi)外藥典同品種 /同類品種 (如伊潘立酮可以參考利培酮標(biāo)準(zhǔn) )分析方法進(jìn)行專屬性、靈敏度等比照，分析對(duì)可能含有的雜質(zhì)是否能有效別離和檢出，并說明擬用方法與藥典或文獻(xiàn)方法比照的優(yōu)勢(shì)。 第二十六頁(yè)，共一百一十三頁(yè)。 2)如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充。