【正文】 的溶劑損失；因為非滲透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。注冊申報時，新制劑長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、12個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期。5%RH；考察時間點應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。5%RH或30℃177。長期試驗的放置條件通常為25℃177。2℃/65%RH177。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗條件下出現(xiàn)；另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括：；。5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、12月）。中間條件為30℃177。2℃/60%RH177。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點，或2月。2℃/75%RH177。2℃/75%RH177。2℃/65%RH177。2℃/65%RH177。2℃/60%RH177。凍融試驗的每次循環(huán)是先于20～10℃放置2天，再在40℃放置2天，取樣檢測。對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考慮進行低溫或凍融試驗。必要時，應(yīng)對配制或稀釋后使用的制劑進行穩(wěn)定性研究，為說明書/標簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。研究者可根據(jù)制劑的使用方式，自行考慮設(shè)計并進行光穩(wěn)定性試驗。有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進行制劑的直接暴露試驗。至少應(yīng)采用1個申報注冊批次的樣品進行試驗。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。試驗一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。（一）光穩(wěn)定性試驗制劑應(yīng)完全暴露進行光穩(wěn)定性試驗。如，放行標準與有效期標準中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關(guān)系的論證結(jié)果確定的。根據(jù)所有的穩(wěn)定性信息確定制劑有效期標準的可接受限度。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定，以確認該方法的變更是否會對穩(wěn)定性試驗結(jié)果產(chǎn)生影響。穩(wěn)定性研究應(yīng)考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目；內(nèi)容應(yīng)涵蓋物理、化學、生物學、微生物學特性，以及穩(wěn)定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗設(shè)計；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗點的數(shù)據(jù)可以代替省略點的數(shù)據(jù)。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標準。四、制劑的穩(wěn)定性研究制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)基于對原料藥特性的了解及由原料藥的穩(wěn)定性研究和臨床處方研究中獲得的試驗結(jié)果進行設(shè)計，并應(yīng)說明在貯藏過程中可能產(chǎn)生的變化情況及穩(wěn)定性試驗考察項目的設(shè)置考慮。應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件”或“室溫”這類不確切的表述。（七）標簽應(yīng)按照國家相關(guān)的管理規(guī)定，在標簽上注明原料藥的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對該原料藥穩(wěn)定性信息的全面評估。（僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進行長期穩(wěn)定性試驗，直到建議的有效期（復(fù)檢期）。（六）穩(wěn)定性承諾當申報注冊的3個生產(chǎn)批次樣品的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期（復(fù)檢期），則認為無需進行批準后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進行承諾：，但尚未至有效期（復(fù)檢期），則應(yīng)承諾繼續(xù)進行研究直到建議的有效期（復(fù)檢期）。如經(jīng)證明合理，在注冊申報時也可依據(jù)長期試驗條件下獲得的實測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實際觀察時間范圍外的有效期（復(fù)檢期）。各批次及合并批次（適當時）的數(shù)據(jù)與假定降解直線或曲線擬合程度的好壞，應(yīng)該用統(tǒng)計方法進行檢驗。能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學的性質(zhì)決定的。如果分析結(jié)果表明批次間的變異較?。▽γ颗鷺悠返幕貧w曲線的斜率和截距進行統(tǒng)計檢驗），即P值＞（無顯著性差異），最好將數(shù)據(jù)合并進行整體分析評估。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計分析的方法確定其有效期（復(fù)檢期）。（五）結(jié)果的分析評估穩(wěn)定性研究的最終目的是通過對至少3個批次的原料藥試驗及穩(wěn)定性資料的評估（包括物理、化學、生物學和微生物學等的試驗結(jié)果），建立適用于將來所有在相似環(huán)境條件下生產(chǎn)和包裝的所有批次原料藥的有效期（復(fù)檢期）。（四）分析方法及可接受限度穩(wěn)定性試驗所用的分析方法均需經(jīng)過方法學驗證，各項考察指標的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。對擬冷凍保存的原料藥，應(yīng)根據(jù)長期試驗放置條件下實際考察時間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)確定其有效期（復(fù)檢期）。擬冷凍保存原料藥的長期試驗條件為20℃177。3℃。仿制原料藥長期試驗應(yīng)包括至少3個注冊批次、6個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其有效期（復(fù)檢期）。5%RH，考察時間點應(yīng)能確定原料藥的穩(wěn)定性情況；如建議的有效期（復(fù)檢期）為12個月以上，檢測頻率一般為第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期（復(fù)檢期）。5%RH或30℃177。長期試驗的放置條件通常為25℃177。（三）長期試驗長期試驗是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）提供數(shù)據(jù)支持。對擬在20℃以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（20℃177。3℃或25℃177。目前尚無針對冷凍保存（20℃177。新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應(yīng)包括至少6個月的試驗數(shù)據(jù)。2℃/60%RH177。擬冷藏保存（5℃177。2℃/65%RH177。原料藥如超出了質(zhì)量標準的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”。2℃/65%RH177。5%RH條件下進行長期試驗，當加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進行中間條件試驗。如在25℃177。5%RH，考察時間為6個月，檢測至少包括初始和末次的3個時間點（如0、6月）。加速試驗通常采用3個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，試驗條件為40℃177。如樣品在較高的試驗條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗條件；例如，溫度由50℃或60℃降低為40℃，%RH降低為75%RH等?？疾鞎r間點應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加透明蓋子保護（如揮發(fā)、升華等）。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO 10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。D65是國際認可的室外日光標準[ISO 10977(1993)]，ID65相當于室內(nèi)間接日光標準；應(yīng)濾光除去低于320nm的發(fā)射光。1%RH）或KNO3飽和溶液（25℃，%RH）。恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。另外，還應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對水的敏感度（水解）。hr、近紫外能量不低于200w影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應(yīng)考慮原料藥本身的物理化學穩(wěn)定性。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗方法，可參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度