藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評價-文庫吧資料
2025-06-01 18:22本頁面
【正文】 , 必要時用猴、豬等 ? 符合等級要求 ? 來源、品系、遺傳背景清楚，有動物質(zhì)量合格證 ? 大鼠 69 w， Beagle犬 612 m,體重 CV≤20 ％ ? ♂♀各半 ? 必要時，可用疾病模型動物進(jìn)行試驗(yàn) ? Duration ≥6m, natural death ( rat: 1y 15%, %, 2y7080%) 長期毒性試驗(yàn) ? 給藥途徑 – 與臨床用藥途徑一致 – 臨床 iv , 大鼠給藥＞ 1月， ip代替 – im或 sc應(yīng)變換注射部位 – 必要時改變給藥途徑但應(yīng)說明原因 ? 分組 – 三個給藥組 , 單位： mg(ml,IU)/kg 或 /m2 – 不等濃度等容量給藥 – 低劑量組－高于有效劑量，不出現(xiàn)毒性 – 中劑量組－輕微或中等度毒性 – 高劑量組－明顯 /嚴(yán)重毒性，或個別動物死亡 – 空白對照－溶媒或賦形劑 ? 溶媒或賦形劑有毒性時則增加正常對照組 – 陽性對照 長期毒性試驗(yàn) ? 測試次數(shù) ? 能反映動態(tài)變化 – 一般行為、食量每天觀察記錄 – 大鼠體重每周一次 – 大動物生理指標(biāo)每半月一次 – 大動物 ECG Ⅱ 導(dǎo)聯(lián)，給藥前、給藥期間、停藥及恢復(fù)期均要檢測 – 發(fā)現(xiàn)有陽性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度 ? 綜合評價長毒結(jié)果 – 結(jié)合藥學(xué)，藥理學(xué)、 PK、 TK和其它毒理學(xué)研究 (+臨床研究 )，綜合評價 – 找到：不良反應(yīng) (Tamp。必要時求不同性別 LD50 – 劑量－反應(yīng)、時間－反應(yīng)關(guān)系 – 反應(yīng)可能涉及組織、器官或系統(tǒng) – 肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官 – 病檢報告應(yīng)附：病檢者簽名 +單位蓋章 +病理照片 – 確定 NOAEL、 MTD、 ALD etc，初步判斷受試物的安全范圍 急性毒性試驗(yàn) ? 綜合評價 ? 判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性： – 時間、發(fā)生率、劑量 反應(yīng)關(guān)系 – 動物種屬及背景數(shù)據(jù) – 病理學(xué)檢查結(jié)果 – 同類藥物特點(diǎn) ? 安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性 ? 毒性作用靶器官 – 毒性可能涉及部位 – 大體解剖和組織病理學(xué)檢查結(jié)果 長期毒性試驗(yàn) ? 第一階段 ? （ 1）兩種品系、 35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑； ? （ 2）器官毒性試驗(yàn)、死亡情況、體重變化、血液學(xué)、臨床生化學(xué)、組織學(xué)檢查； ? （ 3）致突變活性第二階段篩選； ? （ 4）生殖毒性試驗(yàn)； ? （ 5）受試動物的藥代動力學(xué)研究； ? （ 6）行為試驗(yàn)； ? （ 7）協(xié)同、增效、拮抗作用。 大鼠 120150g。 藥物毒性臨床前評價程序 ? 急性毒性試驗(yàn) (acute) ? 長期毒性試驗(yàn) (chronic) ? 特殊毒性試驗(yàn) (遺傳、生殖、致癌 ) ? 其它毒性試驗(yàn) (過敏、刺激 etc.) 急性毒性試驗(yàn) ? 闡明藥物毒性作用及強(qiáng)度、計算相對毒性 參數(shù) ? 相對毒性參數(shù) ： ? 治療指數(shù) TI =LD50/ED50越小越有效 ? 安全系數(shù) SF=LD5/ED95 ? 可靠或確實(shí)安全系數(shù) CSF =LD1/ED99 ? 安全范圍 SM=(LD1/ED991) X 100% ? 越大越安全 – LD5基本無害量 ED95基本有效量 – LD1肯定無害量 ED99肯定有效量 急性毒性試驗(yàn) ? 了解毒性 靶器官 ? 為長毒、特殊毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計：很多
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