【正文】 H H H NH2 麻醉作用 抑制造血機(jī)能 例 2 具有形成高鐵血紅蛋白作用 取代基的影響 50 15 September 2020 取代基的影響 例 3 烷烴類的氫若為鹵族元素取代時(shí)其毒性增強(qiáng) ， 對(duì)肝的毒作用增加；且取代愈多 ， 毒性愈大 ， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 51 15 September 2020 異構(gòu)體和立體構(gòu)型： ? 異構(gòu)體的生物活性有差異 ， 典型的例子是六六六 ，有七鐘同分異構(gòu)體 。 ? 鈣依賴性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸內(nèi)切酶。這就是所謂中毒機(jī)制中鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說(shuō)。在細(xì)胞受損時(shí)可導(dǎo)致 Ca2+內(nèi)流增加，或 Ca2+從細(xì)胞內(nèi)貯存部位釋放增加，或抑制細(xì)胞膜向外逐出 Ca2+，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度不可控制的持續(xù)增加，即打破細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，或稱為 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào) 。其機(jī)制可能是CCl4可在肝臟氧化產(chǎn)生自由基，后者攻擊 Ca2+ ATPase上的巰基，使酶活性下降；另外， Ca2+濃度增加，可激活某些酶，如磷酸化酶 a。當(dāng)然，擬除蟲菊酪對(duì)鈣穩(wěn)態(tài)的影響有復(fù)雜的機(jī)制，且與其具體化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。 表現(xiàn)為免疫系統(tǒng) 、 雄性生殖系統(tǒng)以及心肌等改變 ， 有的可用鈣調(diào)素拮抗劑來(lái)預(yù)防或減輕損傷作用 。 可見(jiàn)鉛的中毒機(jī)制中Ca2+有重要意義 。 ? 鉛一方面與 Ca2+及 CaM結(jié)合 ， 激活 CaCaM依賴酶系 。 35 15 September 2020 Ca2+信使作用實(shí)現(xiàn) ?Ca2+與鈣結(jié)合蛋白 :如鈣調(diào)蛋白 (CaM)。激動(dòng)劑刺激引起細(xì)胞 Ca2+動(dòng)員，可調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物功能，包括肌肉收縮、神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分泌、細(xì)胞分化和增殖。 34 15 September 2020 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 在細(xì)胞內(nèi)的鈣有兩種類型，游離的鈣離子和與蛋白質(zhì)結(jié)合的鈣。認(rèn)為 Ca2+是體內(nèi)第二信使 。 ?細(xì)胞內(nèi) Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)： 32 15 September 2020 ?細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) ?細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的紊亂與細(xì)胞毒性 ?鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)的機(jī)制 33 15 September 2020 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài) 在細(xì)胞靜息狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)游離的 Ca2+僅為 107mol/L，而細(xì)胞外液 Ca2+則達(dá) 103mol/L。ADP在線粒體中由 ATP合酶重新磷酸化。它對(duì)肌肉收縮和細(xì)胞骨架的聚合作用、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞分裂、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)提供能量和維持細(xì)胞形態(tài)都是必不可少的。毒物可通過(guò)中斷信號(hào)連接過(guò)程中的任何一個(gè)步驟而影響細(xì)胞的瞬息活動(dòng)。 30 15 September 2020 一 毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙： （二）細(xì)胞瞬息活動(dòng)的調(diào)節(jié)障礙： 特定細(xì)胞正常運(yùn)行的控制是通過(guò)作用與膜受體的信號(hào)分子來(lái)實(shí)施的，這些受體通過(guò)調(diào)節(jié) Ca2+進(jìn)入胞漿或刺激細(xì)胞內(nèi)第二信息的酶促形成而傳遞信號(hào)。這些 TFs控制著影響細(xì)胞周期進(jìn)展、決定細(xì)胞結(jié)局的基因的轉(zhuǎn)錄活性，如cFos 和 cJun蛋白等。外源化學(xué)物可與基因的啟動(dòng)子區(qū)域、轉(zhuǎn)錄因 子或前起始復(fù)合物的其他元件交互作用，然而，轉(zhuǎn)錄因子激活作 用的改變似乎是最常見(jiàn)的方式。 28 15 September 2020 第三節(jié) 細(xì)胞功能障礙與毒性 一 毒物引起的細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙： （一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙： 1 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙： 遺傳信息從 DNA轉(zhuǎn)錄給 mRNA 主要受轉(zhuǎn)錄因子（ TFs）與基因的 調(diào)節(jié)或啟動(dòng)區(qū)域間的相互作用所控制。 DNA鏈斷裂后 ， 有下列途徑產(chǎn)生突變： ① DNA鏈斷裂造成部分堿基的缺失； ② DNA鏈斷裂后 ， 正常的細(xì)胞將啟動(dòng)修復(fù)過(guò)程 ， 多種酶可以辨別 DNA內(nèi)異常 ， 并通過(guò)切割 、 再合成 、 重合等途徑使之修復(fù) 。 ③ 氧化應(yīng)激可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的一系列代謝過(guò)程 ， 激活核酸酶 ， 導(dǎo)致 DNA鏈的斷裂 。OH對(duì) DNA的攻擊 ， 主要針對(duì) DNA分子中的核糖部分 ， 可能的位臵在 DNA分子中核糖的 3’和 4’碳位上 ，造成 DNA鏈的斷裂 。OH可以自動(dòng)從胸嘧啶的甲基中除去 H原子 。OH使脫氧核苷脫嘌呤 ， 即自由基可使 DNA鏈上出現(xiàn)無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶部位 。 其可能的機(jī)制為： ① 氧自由基直接作用于雙鍵部位 ， 使之獲得一個(gè)加合基而改變其結(jié)構(gòu) 。 24 15 September 2020 （ 二 ） 蛋白質(zhì)的氧化損傷 2．后果 氧化的后果是凝集與交聯(lián) ， 或是蛋白質(zhì)的降解與斷裂 ， 這主要取決于蛋白質(zhì)成分的特征及自由基的種類 。)和過(guò)氧自由基 (LOO 因?yàn)?， 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)只有某個(gè)或幾個(gè)金屬結(jié)合部位的氨基酸受到影響 。 毒物對(duì)靶分子的影響 23 15 September 2020 （ 二 ） 蛋白質(zhì)的氧化損傷 1． 機(jī)制： (3)由過(guò)渡金屬介導(dǎo)出現(xiàn)氧化損傷 ， 主要通過(guò) Fenton反應(yīng) 。 (2)芳香氨基酸很少出現(xiàn) α除氫 ， 而多出現(xiàn)羥基衍生物 。 22 15 September 2020 （ 二 ） 蛋白質(zhì)的氧化損傷 1． 機(jī)制： (1)對(duì)脂肪族氨基酸氧化損傷最常見(jiàn)的途徑為：在 α位臵上將一個(gè)氫原子除去 ， 形成 C— 中心自由基 ， 再加氧其上 ，生成過(guò)氧基衍生物 。 ③對(duì) DNA影響： 一是脂質(zhì)過(guò)氧化自由基和烷基自由基可引起 DNA堿基，特別是鳥嘌呤堿基的氧化； 一是脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解產(chǎn)物，丙二醛可以共價(jià)結(jié)合方式導(dǎo)致 DNA鏈斷裂和交聯(lián)。 21 15 September 2020 2．脂質(zhì)過(guò)氧化的后果： ① 細(xì)胞器和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變和功能障礙 。與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)關(guān)系最重要的是脂質(zhì)過(guò)氧化自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成。在發(fā)展階段中，形成的自由基總數(shù)保持不變，一種自由基團(tuán)可經(jīng)多種反應(yīng)轉(zhuǎn)變成另一種形式的自由基團(tuán)。 OH〃 是最重要的脂質(zhì)過(guò)氧化的誘導(dǎo)物。 ? 去氫反應(yīng)： ? 電子轉(zhuǎn)移： 20 15 September 2020 毒物對(duì)靶分子的影響 (一 )脂質(zhì)過(guò)氧化損害： 脂質(zhì)過(guò)氧化 (lipid peroxidation) ：指主要由自由基引起的多不飽和脂肪酸的氧化作用對(duì)生物膜具有強(qiáng)烈的破壞作用。 ? 共價(jià)結(jié)合（ convalent binding） : 指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與機(jī)體的一些重要大分子發(fā) 生共價(jià)結(jié)合，從而改變核酸、蛋白質(zhì)、酶、膜脂質(zhì)等生物大分子 的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物學(xué)功能。 活性代謝物的第一個(gè)靶分子常常是催化這些代謝物形成的酶或鄰近的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu) ，例如，負(fù)責(zé)甲狀腺激素合成的酶－甲狀腺過(guò)氧化物酶將某些親核的外源性化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚宰杂苫x物，這些自由基代謝物又使甲狀腺過(guò)氧化物酶失活，這使這些化學(xué)物抗甲狀腺作用以及誘發(fā)甲狀腺腫瘤的基礎(chǔ)。 ? 內(nèi)源性分子作為一個(gè)靶分子必須具有合適的反應(yīng)性和（或）空間構(gòu)型，以容許終毒物發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)反應(yīng)。 解 毒 18 15 September 2020 第二節(jié) 終毒物與靶分子的反應(yīng) ? 實(shí)際上所有的內(nèi)源化合物都是毒物潛在的靶標(biāo)，然而毒理學(xué)上相關(guān)的靶標(biāo)是 大分子 ，如 核酸（特別是 DNA）和蛋白質(zhì) 。硫氧化還原蛋白可使上述幾種蛋白失活。 解 毒 17 15 September 2020 （ 5） 蛋白毒素的解毒： 胞內(nèi)或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。首先與氧自由基反應(yīng)，生成生育酚自由基，再由抗