【正文】 條溶出曲線 “錯落有致”與“溶解度”相一致 闡述仿制藥意義！ 奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線 pH＝ ～ 研究國內幾乎無人去做！國產腸溶衣缺陷所在。 ? 仿制廠家根據該“曲線”，測定本廠品種，并將資料報送，一致 則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。 “ 日本 薬品品質再評価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結束后有專門的書籍出版。 ? 本人已將這些品種編譯完成，交給了國家藥品審評中心，現已作為內部評審資料參照用。這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。 (11) 如何進行累積計算，演示 Excel軟件具體實例。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (10)現今市場上主流品牌色譜儀皆已具有數據批量處理功能和打印功能（多張圖譜結果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率 。 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (8) 波長可根據峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置。 采用10%溶出量驗證精密度。100μl~500μl皆可。 (5) 流速亦可根據柱壓提高至 ~。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (4) 柱溫升高至 40~50℃ 。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動相中有機相比例。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (2) 盡可能采用 HPLC法。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個濾頭 /1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。 ? 美國 在最具區(qū)分力的溶出介質中，別增加 5%、 20%和 40%有機溶劑溶出介質的測定。 ? 尤其要注意原研制劑的延遲釋放現象、會導致 BE試驗中 的 tmax不一致。 f2因子 數值與溶出量差值的關系 體外溶出曲線比較的具體操作 比較時間點溶出量平均差異 2% 5% 10% 15% 20% ?2因子臨界值 83 65 50 41 36 若直觀估計，各時間點差異在 10%或 5%以內，則可基本斷定 ?2因子大于 50或大于 65。 對于仿制制劑 如 各時間點 變異系數超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。 若不符合，應從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。 (3) 以上各時間點溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時間點較為密集的原因所在。 (2) 普通速釋制劑選取 4~5個、緩控釋制劑選取 4~6個時間點。 1001???????n1n1tttttRTRfF2 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 15%范圍內； 參比制劑在 30分鐘后達 85%以上時 采用 f1和 f2因子比較法。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內溶出量達 85%以上時 ? 采用 f2因子比較時，比較 1 30和 45分鐘三個時間點。仿制制劑在 15分鐘內平均溶出率也達 85%以上；或是 15分鐘時，試驗制劑與參比制劑平均溶出率的差在 177。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點 體外溶出曲線比較的具體操作 裝置：槳板法 轉速： 100轉 加入表面活性劑： %濃度 結果：仍難以達到一定時間點 85%以上溶出量。 加入表面活性劑：濃度以 ％ (w/v)為起點、按照 5級別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。 ? 由測定數據推算出該制劑是否為“ pH值依賴型制劑”，從而來指導自己的制劑研發(fā)與溶出度質量標準的擬定。以此為出發(fā)點，如根據某藥物在某溶出介質中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質”或“添加多少濃度的表面活性劑”， 將完全無視“藥物制劑”的作用 ！ 將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性” 這一至關重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現今溶出度試驗應用中已基本無用武之地。 該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。 如樣品濃度過低，可采用加大進樣量至 50μl、 100μl，甚至 200μl。 膠囊劑：轉籃法 /50轉或槳板法 /50轉（加沉降藍）起始。 對于結束時間點 在酸性介質中最長測定時間為 2小時，在其他各 pH值介質中普通制劑為 6小時，緩控釋制劑為 24小時。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對原研制劑的剖析： 對于測定時間點 普通制劑與腸溶制劑可為 1 4 60、90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止；緩控釋制劑可為 1 4 60、 90、 120分鐘， 1 24小時。 (3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！ (4) 試驗前應首先進行原料藥在各 pH值溶出介質中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗數據的準確測定。詳細配制方法請參閱本人撰寫的文章。 FDA公布的溶出度數據庫中，“阿維 A膠囊”采用 。 日本 《 橙皮書 》 中的一些特例。 pH值中，建議增加 pKa177。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 以上 pH值的選擇依據： (1) 以 pKa值 。 對測定樣品數的要求 理論上個測定 12個單位，現實情況測定 6個單位即可，甚至可以更少 （可靈活變通為預試驗時 3個、隨后再補充） ！ 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 至少 四種溶出介質： 【 普通制劑 】 (1)酸性藥物 pH值分別為 、 ~、 ~； (2)中 /堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為 、 ~、 ； (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為 、 ~、 ； (4)腸溶制劑 pH值分別為 、 、 ； 【 緩 /控釋制劑 】 pH值分別為 、 ～ 、 ～ 。 ? 含量與參比制劑的差值應在 5%以內。酌情審定 （著重講述） 。 體內外相關性的最新理解 (Ⅳ ) 兩個不同藥廠生產的 吲哚美辛 膠囊 pH 介質中，槳板法、 100轉 血 藥 濃 度 0 20 40 60 80 100 0 30 60 Time (min) % dissolved A B 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule A Capsule B 不相關 造成以上不相關的原因 —— 也許是溶出度試驗條件選擇不當所致。 體內外相關性的最新理解 (Ⅲ ) 只有通過對體外溶出度（釋放度）的嚴格要求，才能盡可能地增加在年老患者、在體質虛弱患者體內生物利用度高的概率！ 以上這一觀點彌補了“生物等效性試驗的局限與不足”！ 對溶出度試驗嚴格要求的意義 ?體內不一致、即 BE試驗失敗 → 則肯定會在體外某個溶出度條件下呈現顯著性差異，關鍵就看體外溶出度研究的深度了。 體外溶出曲線比對研究的人性化規(guī)定 使用該藥品的患 者是特定人群嗎 ? 溶 出 度 試 驗 是 普通受試者 是 胃酸缺乏受試者 否 體 內 研 究 針對性受試者 否 是 在低轉度和所有介質中，溶出曲線均一致嗎 ? 否 在中性介質條件下 溶出曲線一致嗎？ ? 體內一致、即 BE試驗成功 → 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當。給予仿制藥廠一定時間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！ ? “評價性抽驗工作”便可借鑒該理論。 ? 我國新藥審評中心 2022年 3月 11日發(fā)布了“關于仿制藥 通用技術文件 （簡稱 :CTD）申報資料提交要求征求意見的通知”，其中明確規(guī)定“需進行多溶出介質中的比對研究”！ 各國對仿制藥申報要求 ? 體外不一致 → 體內多數不一致、 BE試驗成功率低！ 《 日本藥品品質再評價工程 》 就是充分利用了該點。并根據藥物特性，如 BE試驗需分別進行“進食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對性進行加消化酶溶出介質中的比對試驗。 ? 機械參數的選擇一定要具有區(qū)分力。 ? 如果某制劑，僅在 pH 出較好，在 pH ，結果也許只能保證對于胃酸正常的患者吸收良好，而對胃酸缺乏的患者可能就會很差了。 ? 優(yōu)質藥品，可在任何體內環(huán)境下 （即 pH值的寬范圍內） 都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。 ? 一個低品質藥品 （ 如仿制制劑 ） ， 可能只會對患有該疾病的某一部分人群有效 （ 如體內環(huán)境正常者 ） ， 而對另一部分病人療效甚微 （ 如胃酸缺乏者 、 年老體弱者 ） ， 即有效性低 。 ? 結 果： 通過對溶出度（釋放度）試驗的嚴格要求，大大推動了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內在品質和臨床療效！ 我們已經走得太遠，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 ● 工作理念 —— 通過控制藥品質量的決定性、關鍵性評價指標， “ 一針見血式地 ” 實現國家管理部門的各種職能！ ? 目 的： 保證口服固