蛋白質(zhì)的折疊ppt課件-文庫吧資料
2025-01-13 19:15本頁面
【正文】 質(zhì)序列，結(jié)構(gòu)信息的獲得對于揭示它們的生物學(xué)功能是十分重要的。s)等正是由于一些細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚沉或錯誤折疊而造成的。 許多疾病，如 阿茲海默癥 (Alzheimer39。 DNA重組和多肽合成技術(shù)的發(fā)展使我們能夠按照自己的意愿設(shè)計較長的多肽鏈。但重組基因的表達(dá)產(chǎn)物往往形成無活性的、不溶解的 包涵體 。隨著人類基因組計劃的勝利完成，解讀了人類 DNA的全序列，蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)增長必定會出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢，而空間結(jié)構(gòu)測定的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后，因此二者之間還會形成更大的距離，這就更需要進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測。蛋白質(zhì)氨基酸序列，特別是編碼蛋白質(zhì)的核苷酸序列的測定現(xiàn)在幾乎已經(jīng)成為常規(guī)技術(shù)，從互補(bǔ) DNA（ cDNA）序列可以根據(jù)“三聯(lián)密碼”推定氨基酸序列，這些在上一世紀(jì)獲得重大突破的分子生物學(xué)技術(shù)，大大加速了蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)的測定?！暗鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測”屬于理論方面的熱力學(xué)問題。這里最根本的科學(xué)問題就是多肽鏈的一級結(jié)構(gòu)到底如何決定它的空間結(jié)構(gòu)？既然前者決定后者，一級結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)之間肯定存在某種確定的關(guān)系，這是否也像核苷酸通過“三聯(lián)密碼”決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這種設(shè)想的一級結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)的密碼叫作“第二遺傳密碼”。蛋白質(zhì)折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質(zhì)特定三維空間結(jié)構(gòu)形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關(guān)系。其中stress 60 family存在于真核生物的線粒體、葉綠體中。分子伴侶是從功能上定義的 ,凡具有這種功能的蛋白質(zhì)都是分子伴侶 ,它們的結(jié)構(gòu)可以完全不同。據(jù)此Laskey 稱它為“分子伴侶”。 ? 拼版模型（ JigSaw Puzzle Model） 此模型的中心思想就是多肽鏈可以沿多條不同的途徑進(jìn)行折疊 , 在沿每條途徑折疊的過程中都是天然結(jié)構(gòu)越來越多 , 最終都能形成天然構(gòu)象 , 而且沿每條途徑的折疊速度都較快 , 與單一途徑折疊方式相比 , 多肽鏈速度較快 , 另一方面 , 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會給單一折疊途徑造成較大的影響，而對具有多條途徑的折疊方式而言 , 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響 , 但不會影響另外的折疊途徑 , 因而不會從總體上干擾多肽鏈的折疊 , 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊。所謂“晶核”實際上是由一些特殊的氨基酸殘基形成的類似于天然態(tài)相互作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，這些殘基間不是以非特異的疏水作用維系的，而是由特異的相互作用使這些殘基形成了緊密堆積。最后無活性的高度有序熔球態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橥暾挠谢盍Φ奶烊粦B(tài)。進(jìn)一步的碰撞形成具有疏水核心和二級結(jié)構(gòu)的類熔球態(tài)中間體的球狀結(jié)構(gòu)。 ? 擴(kuò)散 碰撞 粘合機(jī)制 （ DiffusionCollisionAdhesion Model） 該模型認(rèn)為蛋白質(zhì)的折疊起始于伸展肽鏈上的幾個位點，在這些位點上生成不穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)單元或者疏水簇，主要依靠局部序列的近程或中程（ 34個殘基）相互作用來維系。 ? 疏水塌縮模型（ Hydrophobic Collapse Model） 在疏水塌縮模型中，疏水作用力被認(rèn)為是在蛋白質(zhì)折疊過程中起決定性作用的力的因素。在多肽鏈折疊過程的起始階段 , 先迅速形成不穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)單元； 隨后這些二級結(jié)構(gòu)靠近接觸 , 從而形成穩(wěn)定的二級結(jié)構(gòu)框架；最后，二級結(jié)構(gòu)框架相互拼接，肽鏈逐漸緊縮，形成了蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)。透析去除脲，在氧的存在下，二硫鍵重新形成，酶分子完全復(fù)性，二硫鍵中成對的巰基都與天然一樣，復(fù)性分子可以結(jié)晶且具有與天然酶晶體相同的 X射線衍射花樣，從而證實，酶分子在復(fù)性過程中 ,不僅能自發(fā)地重新折疊 ,而且只選擇了 105種二硫鍵可能配對方式中的一種。可以計算出酶分子中 8個巰基組成 4對二硫鍵的可能方式有 105種 ,這就提供了一個定量估算復(fù)性重組的指標(biāo)。 ? 在這方面作出重要貢獻(xiàn)的典型研究實例是美國 Anfinsen小組關(guān)于牛胰 RNase的變性和復(fù)性的研究。但目前為止，該假說尚沒有任何實驗證據(jù)，只有一些純數(shù)學(xué)論證。這表明蛋白質(zhì)的折疊不僅僅是一個 熱力學(xué) 的過程，顯然也受到 動力學(xué) 的控制。 ? 體內(nèi)蛋白質(zhì)的折疊往往需要有其他輔助因子的參與，并伴隨有 ATP的水解。Anfinsen的“自組裝熱力學(xué)假說”得到了許多體外實驗的證明，的確有許多蛋白在體外可進(jìn)行可逆的變性和復(fù)性，尤其是一些小分子量的蛋白，但是并非所有的蛋白都如此。 蛋白質(zhì)折疊研究的概況 ? 在生物體內(nèi)， 生物信息 的流動可以分為兩個部分：第一部分是存儲于 DNA序列中的遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄和翻譯傳入蛋白質(zhì)的一級序列中，這是一維信息之間的傳遞，三聯(lián)子密碼介導(dǎo)了這一傳遞過程；第二部分是肽鏈經(jīng)過疏水塌縮、空間盤曲、側(cè)鏈聚集等折疊過程形成蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，同時獲得生物活性，從而將生命信息表達(dá)出來；而蛋白質(zhì)作為生命信息的表達(dá)載體，它折疊所形成的特定空間結(jié)構(gòu)是其具有生物學(xué)功能的基礎(chǔ)，也就是說，這個一維信息向三維信息的轉(zhuǎn)化過程是表現(xiàn)生命活力所必需的。一種構(gòu)象內(nèi)的結(jié)構(gòu)漲落是構(gòu)象轉(zhuǎn)變所必需的前奏，因此需要把光譜學(xué)，波譜學(xué)和 X 射線結(jié)構(gòu)分析結(jié)合起來研究結(jié)構(gòu)漲落的平衡，構(gòu)象改變和改變過程中形成的多種中間態(tài)
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