【正文】 第一類是酯類 ，結(jié)構(gòu)具有 COO基團(tuán)，屬于這一類藥物有普魯卡因等；第二類為酰胺 類，結(jié)構(gòu)具有 CONH基團(tuán)，屬于這一類藥物有利多卡因等。（親脂部分 — 中間鏈 — 親水部分） 。 ? 苯甲酸的酯類局部麻醉藥物和受體相結(jié)合涉及到多個(gè)化學(xué)鍵： – 藥物結(jié)構(gòu)中的芳環(huán)和胺的烷基部分與受體中的疏水性區(qū)域通過(guò)范德華力結(jié)合； – 藥物結(jié)構(gòu)中的羰基部分與受體通過(guò)偶極 偶極相互作用； – 結(jié)構(gòu)中的氨基氮原子在生理 pH下通常形成銨基的陽(yáng)離子，后者可通過(guò)離子鍵與受體的陰離子部位相結(jié)合。 ? 親脂性部分與親水性部分應(yīng)該有適當(dāng)平衡，即應(yīng)有一定的脂水分配系數(shù)，才利于發(fā)揮其麻醉活性。 局部麻醉藥 ? 藥物的脂溶性有利于穿過(guò)各種生物膜，到達(dá)疏水性的神經(jīng)纖維。 – 總之，局麻藥的脂水分配系數(shù)與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布有關(guān)。另一方面，脂溶性的麻醉藥物分子能夠以非離子化的形式彌散穿過(guò)細(xì)胞膜。 ? 藥物達(dá)到其受體結(jié)合位點(diǎn)的途徑很多，依賴于藥物分子的大小， pKa，脂溶性以及電壓和頻率依賴的通道狀態(tài)。大多數(shù)的局麻藥都是與通道失活狀態(tài)相結(jié)合，從而防止通道轉(zhuǎn)到最初的靜息狀態(tài)。 – 階段抑制：是局麻藥與某個(gè)階段通道的結(jié)合，可以是激動(dòng)的、開放的狀態(tài)，也可以是失活的狀態(tài)。（主要作用） – 局麻藥阻斷鈉離子傳導(dǎo)的過(guò)程： ? 有兩種可能的作用機(jī)制：強(qiáng)化抑制和階段抑制。 局部麻醉藥 ? （ 2）與乙酰膽堿系統(tǒng)的相互作用：局麻藥可能可以與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體。而鈣的釋放引起離子通透性改變。局麻藥的作用機(jī)制主要是阻斷電壓門控性 Na+通道，使傳導(dǎo)阻滯。 因?yàn)樯窠?jīng)動(dòng)作電位的產(chǎn)生是由于神經(jīng)受刺激時(shí)引起膜通透性的改變，產(chǎn)生 Na+內(nèi)流和 K+外流。 – 局部麻醉藥的分子機(jī)制： 局部麻醉藥 ? 局麻藥可作用于神經(jīng)，提高產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)所需的閾電位，抑制動(dòng)作電位去極化上升的速度，延長(zhǎng)動(dòng)物電位的不應(yīng)期，甚至使神經(jīng)細(xì)胞喪失興奮性及傳導(dǎo)性。在不應(yīng)期后不久，軸突進(jìn)入相對(duì)不應(yīng)期，只有較正常閾電位強(qiáng)的刺激才能引起膜的沖動(dòng)。能使局部電負(fù)性轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓚鲗?dǎo)動(dòng)作電位的電壓值稱為閾電位，它與刺激的時(shí)間密切相關(guān)，刺激時(shí)間越長(zhǎng)，閾電位越低。一個(gè)動(dòng)作電位期間跨膜電位從 70mv上升到+40mv（凈變量是 110mv），然后快速回到靜息電位水平，整個(gè)過(guò)程持續(xù)大約 1ms。鉀離子可以自由進(jìn)入細(xì)胞，因此細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子是鉀，而細(xì)胞外的主要離子是鈉和氯原子。在靜息電位狀態(tài)，神經(jīng)膜對(duì)于鈉離子沒有通透性。 – 后者在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其表面麻醉作用可超過(guò)可卡因 100倍，浸潤(rùn)麻醉作用較普魯卡因強(qiáng) 170倍，也有抗心律失常作用。 局部麻醉藥 －（ 5）氨基甲酸酯類 ? 具有氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的藥物具有地哌冬以及庚卡因，具有很強(qiáng)的局部麻醉作用?？峥ㄒ虻谋砻媛樽碜饔帽瓤煽ㄒ驈?qiáng)約 100倍，而毒性僅為可卡因的 2倍。在氨基酮類中，不少化合物具有局麻作用，其中一些作用相當(dāng)強(qiáng)，在臨床上具有應(yīng)用價(jià)值的如達(dá)克羅寧，表面麻醉作用很強(qiáng)，顯效快，用作表面麻醉。體外研究表明其對(duì)心臟的毒性要比布比卡因的小，安全性高。 – 布比卡因結(jié)構(gòu)中氮原子上 取代基 R為丁基 ， pKa為 ，脂溶性高，作用持續(xù)時(shí)間比甲哌卡因長(zhǎng)，為 175min，其局麻作用強(qiáng)于利多卡因，具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效和安全的特點(diǎn)。 ? 甲哌卡因、布比卡因和羅哌卡因都是側(cè)鏈為 N取代的哌啶甲酰胺類化合物。 – 后， 丙胺卡因， 結(jié)構(gòu)中 酰胺基的鄰位僅有一個(gè)甲基 ，使得酰胺基更易水解，其麻醉強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和毒副作用均比利多卡因低，用于浸潤(rùn)麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。其局麻作用比普魯卡因更強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng) 1倍，穿透性、擴(kuò)散性強(qiáng)，無(wú)刺激性，為臨床常有局麻藥，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉。 – 實(shí)際上酰胺類局部麻醉藥的研究是從具有麻醉作用的天然生物堿 Isogramine的發(fā)現(xiàn)得到啟發(fā)。 局部麻醉藥 －（ 2）酰胺類 ? 在氨基甲酸酯中，一個(gè)芳香酸通過(guò)酯鍵與氨基醇側(cè)鏈相連接。 ? 如：硫卡因的局麻作用較普魯卡因強(qiáng)，毒性也比普魯卡因大，可用于浸潤(rùn)麻醉及表面麻醉， – E、若將該氧原子用電子等排體氮原子取代得到普魯卡因酰胺，水溶液比普魯卡因穩(wěn)定，但局部麻醉作用僅為普魯卡因的 1/100。側(cè)鏈上的甲基增加了立體障礙，使酯鍵不易水解。 ? 如徒托卡因的側(cè)鏈氨基上的取代基比普魯卡因小，但碳鏈比普魯卡因長(zhǎng)，加上側(cè)鏈上連有兩個(gè)甲基加大了對(duì)酯基周圍的位阻，麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)。 – C、改變側(cè)鏈氨基上的取代基或在側(cè)鏈上引入支鏈烷基，得到的化合物局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)。 ? 如丁卡因局麻作用比普魯卡因約強(qiáng) 10倍，穿透力強(qiáng)，但副作用也強(qiáng)，無(wú)血管收縮作用，起效較慢，麻醉時(shí)間可達(dá) 3h左右。羥普魯卡因主要用于浸潤(rùn)麻醉，奧布卡因則多用于眼科的表面麻醉。 ? 如氯普魯卡因的局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng) 2倍，毒性小約 1/3，作用迅速持久，臨床上用于各種手術(shù)麻醉。 ? 整個(gè)過(guò)程是 ：從 天然化合物結(jié)構(gòu) 出發(fā)設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn) 新藥 。 ? 為了克服上面這點(diǎn)，考慮到可卡因分子中托哌環(huán)含有氨 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 基醇的結(jié)構(gòu)，人們?cè)趯?duì)氨基苯甲酸酯中引入氨基醇的結(jié)構(gòu)合成了一系列化合物，終于在 1904年開發(fā)出了普魯卡因此類藥物的成功。如奧索卡因和新奧索仿，但此類化合物的溶解度較小，不能注射應(yīng)用 。 ? 1890年首先證實(shí)了 對(duì)氨基苯甲酸乙酯（即苯佐卡因）具有局部麻醉作用 。 ? 可卡因分子中的莨菪烷結(jié)構(gòu)中究竟是四氫吡咯環(huán)還是六氫吡咯環(huán)為顯效所必須？設(shè)計(jì)和合成了兩個(gè)六氫吡咯的衍生物 α優(yōu)卡因和 β 優(yōu)卡因，發(fā)現(xiàn)兩者均有類似可卡因的局部麻醉作用，但其水溶液的性質(zhì)較穩(wěn)定，不因煮沸而水解，毒性亦低。 – 開始對(duì)可卡因結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和簡(jiǎn)化： 局部麻醉藥 （ local Anesthetics） ? 當(dāng)去除可卡因 氮原子上的甲基 后，發(fā)現(xiàn)對(duì)其生理作用無(wú)顯著的影響。 ? 倘若用其他羧酸代替苯甲酸與愛康寧成酯后，麻醉作用降低或完全消失，說(shuō)明 苯甲酸酯是可卡因具局部麻醉作用的主要原因 。 – 于是，開展了對(duì)可卡因的結(jié)構(gòu)研究和改造，以尋找更好的局部麻醉藥。 – 1884年 Koller發(fā)現(xiàn)了可卡因的局部麻醉作用，并首先將其應(yīng)用于臨床。 ? 一、局部麻醉藥的發(fā)展： – 臨床最早使用的局部麻醉藥是從南美洲古柯樹葉中提取的活性成分，早在 16世紀(jì)秘魯人就知道通過(guò)咀嚼古柯的樹葉來(lái)止痛。 – 局部麻醉藥普遍用于口腔科，眼科，婦科和外科小手術(shù)以暫時(shí)解除疼痛。 – ③合成方法： 三、復(fù)合麻醉 ? 復(fù)合麻醉是指同時(shí)或先后應(yīng)用兩種以上麻醉藥物或其他輔助藥物，以達(dá)到完善的手術(shù)中和手術(shù)后鎮(zhèn)痛及滿意的外科手術(shù)條件。 ? 對(duì)呼吸和循環(huán)系統(tǒng)的影響比硫噴妥鈉小，且無(wú)組胺釋放作用。 ? 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常中間代謝產(chǎn)物，由 γ 氨基丁酸脫氫、羥基化而得。能 通過(guò)血腦屏障 ；神經(jīng)和其它組織都能利用它作用能量的來(lái)源。 ? 臨床上一般 常與全麻藥或麻醉輔助藥合用 。 ? 合成方法 : N H C H 3C lOO HH 3 P O 4C lCOC lOC lCB r 2C C l 4C lCB rO H 2 N C H 3H C l二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – （ 2）羥丁酸鈉 : – ① 化學(xué)名： γ 羥基丁酸鈉 – ②特性： ? 本品靜脈注射可達(dá)全麻狀態(tài)，對(duì)呼吸的影響輕微，可作為體弱或外傷休克的病人麻醉。 – B、缺點(diǎn)： 產(chǎn)生幻覺。 ? 麻醉時(shí)間短，可單獨(dú)用于小手術(shù)或作其他全麻藥的誘導(dǎo)劑與其他全麻藥合用。 能選擇性阻斷痛覺，呈淺睡狀態(tài)，痛覺消失意識(shí)模糊 二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） – 能產(chǎn)生一種完全無(wú)痛，伴有淺睡眠狀態(tài)；病人對(duì)周圍環(huán)境的改變不再敏感，意識(shí)和感覺分離，鎮(zhèn)痛和遺忘顯著。 – ③特性： – A、優(yōu)點(diǎn)： ? 分離麻醉 ：選擇性地對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的抑制，并同時(shí)使某些部位興奮而產(chǎn)生的麻醉現(xiàn)象。 ? “ 選擇性 ” 地對(duì) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大腦聯(lián)絡(luò)經(jīng)絡(luò)和丘腦 新皮層系統(tǒng) 的抑制； ? 能阻斷痛覺沖動(dòng)向丘腦和新皮層的傳導(dǎo)； ? 同時(shí)又能興奮腦干及邊緣系統(tǒng)。 – 硫噴妥鈉對(duì)呼吸中樞有明顯抑制作用，新生兒、嬰幼兒易受抑制。 6 1 2 3 4 5 NNR5R 39。 ? 其安全范圍小，高濃度時(shí)會(huì)抑制呼吸和循環(huán)。 ? 這類物質(zhì)的脂溶性很強(qiáng)，極易透過(guò) 血腦屏障 達(dá)到大腦，因此 麻醉作用快 。 – ③合成： O C H 3C F 2C H C l2C F C l 2 C F C l 2A l C l 3C F 2 C l C C l 3 Z n / C H 3 O HC F 2 C C l 2N a O H / C H 3 O HC H C l 2 C F 2 O C H 3二、靜脈全麻藥 （ noninhalation anesthetics） ? 早期應(yīng)用的靜脈麻醉藥為一些 超短時(shí)的巴比妥類 。 – ② 特性： ? A、優(yōu)點(diǎn)： – 可用于各種手術(shù)的麻醉和誘導(dǎo)麻醉；鎮(zhèn)痛和肌肉松弛作用較氟烷強(qiáng)，麻醉的持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)。 – 子宮平滑肌松弛常致產(chǎn)后出血，禁用于難產(chǎn)或剖腹產(chǎn)病人。 C F 3 C H B r C l一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? B、缺點(diǎn)： – 氟烷的肌肉松弛和鎮(zhèn)痛作用較弱； – 使腦血管擴(kuò)張，升高顱內(nèi)壓； – 增加心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性，誘導(dǎo)心律失常癥。 – ② 特性： ? A、優(yōu)點(diǎn)： – 氟烷的全身麻醉作用強(qiáng)而迅速，為乙醚的 24倍，氯仿的，血 /氣分布系數(shù)較小，誘導(dǎo)期短； – 恢復(fù)快，對(duì)呼吸道黏膜刺激小，對(duì)肝腎無(wú)持久的傷害。用無(wú)水的氯化鈣脫水后精溜，收集 ℃ 餾分，加入少量對(duì)苯二酚作抗氧化劑。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） ? 常用的吸入全麻藥： – （ 1）乙醚： – ① 特性： ? A、優(yōu)點(diǎn)： ? 具有優(yōu)良的全麻作用； ? 能產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛及肌肉松弛作用； ? 四個(gè)全麻階段 比較明顯； ? 對(duì)心臟、肝臟均無(wú)毒害，對(duì)腎臟的刺激遠(yuǎn)較氯仿??； ? B、缺點(diǎn)： – 易燃易爆； – 對(duì)呼吸道粘膜有刺激性； – 誘導(dǎo)期長(zhǎng)； – 蘇醒慢等。 – 4 、 中毒期 (延腦麻痹期 ): 呼吸停止 , 血壓下降 ,心跳停止而死亡 。 ? 第三級(jí) : 肋間肌麻痹 , 呼吸逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楦故胶粑?。 此期又可分為4級(jí) : ? 第一級(jí) : 從眼瞼反射消失至眼球固定 。 – 鎮(zhèn)痛期和興奮期合稱誘導(dǎo)期 . – 3 、 外科麻醉期 : 從呼吸轉(zhuǎn)為規(guī)則至呼吸接近停止的過(guò)程 。 此期不應(yīng)進(jìn)行任何手術(shù) 。 一、吸入全麻藥 （ inhalation anesthetics） – 興奮期 : 從意識(shí)消失至眼瞼反射消失和呼吸恢復(fù)規(guī)則為止 。 – 提示： [麻醉分期 ] – 1 、 鎮(zhèn)痛期 : 從麻醉開始至意識(shí)消失 。 ? 油 /氣分配系數(shù)：容易通過(guò)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)定，因