【正文】 式中ｋ是目標(biāo)藥材的色譜峰數(shù)目 ,ｍ是實(shí)例中對(duì)應(yīng)這個(gè)目標(biāo)藥材的Ａ組樣本數(shù)目 ,而ｎ則是Ｂ組樣本數(shù)目。對(duì)應(yīng)每一個(gè)目標(biāo)藥材 ,實(shí)例樣本都可分成 2 組 :Ａ組樣本全都有這目標(biāo)藥材成分 。在制備實(shí)例樣本時(shí) ,再選取 5 個(gè)藥材 (甘草、天麻、叁七、白芍、黃芪 )作樣本中附加的背景干擾。如此重復(fù)分析不同的中成藥樣本 ,按所得投影點(diǎn) 11 群的分布 ,判斷哪些樣本含有這目標(biāo)藥材成分。此法亦曾應(yīng)用于藥材的鑒別和分類 ,應(yīng)用于中成藥成分分析，首先要選取合適的方法去提取藥材的特征數(shù)據(jù) ,以多維特征空間表達(dá)出來(lái) ,再把中成藥樣本所得數(shù)據(jù)投影到這個(gè)特征空 間上 ,根據(jù)點(diǎn)群的分布進(jìn)行歸類。因此 ,若要采用薄層層析法對(duì) 4000 種中成藥進(jìn)行成分分析 ,將會(huì)是一件非?；ㄙM(fèi)人力和時(shí)間的工作。另外 ,提取過(guò)程及層析分析系統(tǒng)會(huì)因不同的指標(biāo)成分而有所不同 。 二、 計(jì)算機(jī)在中藥方劑研究中的應(yīng)用 聚類分析法分析中藥成分 中成藥成分分析是一件艱巨且復(fù)雜的工作 ,文獻(xiàn)中多以薄層層析法作為分析手段 ,雖然此法有成本低和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn) ,但在實(shí)際應(yīng)用上仍有不少限制。在抗 SARS科研攻關(guān)中， DDDC參加了抗 SARS藥物研究，開(kāi)展了探索 SARS病毒的致病機(jī)理、藥物設(shè)計(jì)、虛擬篩選和分子水平篩選的工作。 10 中 國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ DDDC）除了擁有大量先進(jìn)的用于分子生物學(xué)和藥物研究的實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，以及 SGI（ 64個(gè) CPU）和國(guó)產(chǎn) 神威 高性能計(jì)算機(jī)之外，還擁有最先進(jìn)的分子模擬和藥物設(shè)計(jì)軟件，如： InsightII, Catalyst, TOPKAT, Sybyl 和DOCK等。 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ ）是一個(gè)以基因信息和蛋白結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，以藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)合成和現(xiàn)代生物技術(shù)為主要研究手段的創(chuàng)新藥物研發(fā)中心。 MDL公司的 MDDR和 CMC數(shù)據(jù)庫(kù)擁有大量的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和豐富的生物活性數(shù)據(jù)，使得我 們針對(duì) SARS這一突發(fā)事件，能夠高效率地找出具有抗 SARS活性的潛在藥物。在其后所進(jìn)行的生物物理和分子生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了我們利用分子模擬技術(shù)所預(yù)測(cè)的結(jié)果的正確性。 上海藥物所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ DDDC）負(fù)責(zé)人蔣華良教授在評(píng)價(jià)分子模擬軟件和化學(xué)信息系統(tǒng)在研究抗 SARS所起的作用時(shí)表示： InsighII分子模擬軟件幫助我們?cè)诤芏痰臅r(shí)間里鎖定了抗 SARS藥物的作用靶點(diǎn)。 在成功地鎖定了抗 SARS病毒藥物的作用靶點(diǎn)并揭示了 SARS病毒感染途徑和作用機(jī)理之后，上海藥物所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心（ DDDC）利用 MDL公司提供的 藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫(kù)（ MDDR） 、 綜合醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)（ CMC） 、由上海藥物所和 創(chuàng)騰科技合作開(kāi)發(fā) 中國(guó)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)（ CNPD） ，以及上海藥物所的自有數(shù)據(jù)庫(kù)，組成了包括數(shù)十萬(wàn)個(gè)化合物的抗 SARS藥物虛擬篩選數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并利用這一系統(tǒng)在擁有 64個(gè) CPU的 SGI超級(jí)計(jì)算服務(wù)器上，針對(duì) SARS病毒靶點(diǎn)和作用機(jī)理進(jìn)行了大規(guī)模的抗 SARS藥物的虛擬篩選，找到了上百個(gè)具有潛在抗 SARS活性的化合物。 舉例： 中國(guó)科學(xué)院上海藥物所在成功地表達(dá)出 SARS病毒的 E蛋白、 N蛋白和 3CL蛋白水解酶后，利用 InsightII 分子模擬軟件所提供的生物信息學(xué)方法，對(duì) SARS病毒的 3CL蛋白水解酶的同源性進(jìn)行了分析，進(jìn)而利用 InsightII軟件對(duì) 3CL蛋白水解酶的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了成功的同源建模，并根據(jù)所模建的三維結(jié)構(gòu)對(duì) 3CL蛋白水解酶的活性位點(diǎn)進(jìn)行分析，獲得了作為 9 抗 SARS藥物作用靶點(diǎn)的 3CL蛋白水解酶的詳細(xì)信息，為下一步進(jìn)行抗 SARS藥物的虛擬篩選，盡快找到有效藥物打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。因此，在藥物研發(fā)過(guò)程中，一旦找到行之有效的先導(dǎo)化合物以后，還必須花費(fèi)大量的時(shí)間來(lái)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，合成取代基種類和位置各異的許多類似化合物，以便找到藥效最佳、副作用最小的目標(biāo)藥物分子 ，從而達(dá)到減少藥物合成的盲目性、提高成功率、降低開(kāi)發(fā)費(fèi)用的目的。一旦所設(shè)計(jì)的化合物的生物活性在篩選模型中得到確認(rèn)，可以利用計(jì)算化學(xué)方法對(duì)此先導(dǎo)藥物分子作進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和設(shè)計(jì)。 計(jì)算化學(xué)（ Computational Chemistry）在藥物研發(fā)中的作用顯得日益重要，已成為國(guó)際上藥物研發(fā)不可或缺的重要組成部分。 為了開(kāi)展計(jì)算機(jī)藥物分子設(shè)計(jì)，微芯生物已擁有大型 SUN 數(shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)器、 SGI 藥物設(shè)計(jì)工作站和專用于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的全套軟件和數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)。但是，隨著功能基因組和結(jié)構(gòu)基因組研究的快速進(jìn)展以及人們對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)理在分子水平上認(rèn)識(shí)程度的不斷深入，與重大疾病相關(guān)的生物靶標(biāo)分子被不斷發(fā)現(xiàn)；此外，越來(lái)越多的靶標(biāo)分子的三維分子結(jié)構(gòu)被測(cè)定并成為 藥物開(kāi)發(fā)的新靶標(biāo)。 CADD 的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來(lái)指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)，減少把藥物推向市場(chǎng)前所耗費(fèi)的大量時(shí)間和資源。 UHTS 技術(shù)從原來(lái) 96 孔板或 384 孔板檢測(cè)改為 1?536 孔板，篩選速度提高數(shù)倍，另外由于材料試劑消耗的下降，使總的篩選成本降為HTS 的 1/30，因而是一個(gè)大有前途的技術(shù)，這一技術(shù)在天然產(chǎn)物的研究及先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中也將起到重要作用。利用簇的特點(diǎn)篩選自有的化合物庫(kù)或商用化合物庫(kù)，可以發(fā)現(xiàn)具有更好活性的化合物，從而加快藥物的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。 化合物結(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)性分析不僅有利于藥物的設(shè)計(jì)，還可直接用于藥物的發(fā)現(xiàn)，成為化合物藥物活性的計(jì)算機(jī)篩選的一個(gè)方法。將化合物的結(jié)構(gòu)信息同生物活性信息結(jié)合起來(lái)，可以為藥物的理性設(shè)計(jì)提供寶貴的資料。生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)樣品序列號(hào)與化合物庫(kù)中的樣品信息相關(guān)聯(lián)，通過(guò)模型代號(hào)調(diào)用模型數(shù)據(jù)庫(kù)中的篩選模型相關(guān)信息。(陰性對(duì)照光吸收凈值 陽(yáng)性對(duì)照光吸收凈值 )。宏過(guò)程包括：光誘導(dǎo)凈吸收值的計(jì)算，求陰性對(duì)照值光吸收凈值平均值，求陽(yáng)性對(duì)照值光吸收凈值平均值，自由基消 除率的計(jì)算。 例如，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所光誘導(dǎo)法篩選抗氧化劑活性計(jì)算中，將測(cè)定誘導(dǎo)前吸收值和誘導(dǎo)后吸收值數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為 TXT 格式，用 Excel 調(diào)用。 最終處理結(jié)果以 Excel 表的形式存在，包括樣品的序列號(hào)、原始數(shù)據(jù)、主要中間數(shù)據(jù)、抑制率 (或 IC50 等 )、效果評(píng)價(jià)、模型代號(hào)、異常數(shù)據(jù)說(shuō)明等，并可按需要輸出。 （ 3） 計(jì)算程序的調(diào)整 由于宏處理對(duì)所有微孔板的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用完全相同的方式進(jìn)行處理，但是不同的實(shí)驗(yàn)板存在不同的差異，需要進(jìn)行調(diào)整。檢測(cè)數(shù)據(jù)可以以 DAT 格式或TXT 格式被其它應(yīng)用程序調(diào)用， Excel 調(diào)用 TXT 格式文件。下面以 Excel 為例論述高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)處理方法。 ? 高通量藥物篩選活性計(jì)算方 法的選擇 化合物生物活性的計(jì)算經(jīng)過(guò)原始數(shù)據(jù)的調(diào)用、確定運(yùn)算過(guò)程、批量處理化合物數(shù)據(jù)、調(diào)整計(jì)算數(shù)據(jù)最終獲取每一樣品的活性結(jié)果。同一化合物不同模型篩選的活性數(shù)據(jù)以及由同一模型不同化合物的活性數(shù)據(jù)歸納出的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系可以為藥物的發(fā)現(xiàn)提供極有價(jià)值的信息。 ? 高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)處理特點(diǎn) 高通量藥物篩選 (high throughput screening)使用高度自動(dòng)化的操作系統(tǒng)，采用分子、細(xì)胞水平的藥物活性檢測(cè)模型，借助高靈敏度的檢測(cè)儀器對(duì)化合物的生物活性進(jìn)行檢測(cè)。國(guó)外各大藥廠已普遍使用高通量篩選技術(shù) (HTS)，國(guó)內(nèi)也開(kāi)始引進(jìn)這一技術(shù)。 藥物作用的靶分子結(jié)構(gòu)明確后，借助計(jì)算機(jī)， 通過(guò)有機(jī)化學(xué)、量子化學(xué)及立體化學(xué)計(jì)算，找出最佳的與靶分子結(jié)合的藥物分子結(jié)構(gòu)。溫孵 :讓反應(yīng)體系在一定的溫度條件下保持一定的時(shí)間 ,使之完成反應(yīng)過(guò)程 ,自動(dòng)化工作站可以 6 嚴(yán)格控制溫孵的溫度和時(shí)間 ?；旌?:將加入的不同溶液進(jìn)行混合 ,混合的方式有震蕩 ,也可以用加樣器反復(fù)吹吸混合 。稀釋 :實(shí)際上就是加入一定 容積的樣品或試劑溶液后 ,再加入一定的溶媒 。 自動(dòng)化操作系統(tǒng)主要是指實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化工作站 ,俗稱藥物篩選機(jī)器人 ,是由計(jì)算機(jī)控制的全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室操作設(shè)備。⑥基因產(chǎn)物測(cè)定法等等。④細(xì)胞活性測(cè)定法。②酶活性測(cè)定法。這些微量化的實(shí)驗(yàn)方法有些是應(yīng)用傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)方法加以改進(jìn)建立的 ,更多的是根據(jù)新的科學(xué)研究成果建立的。 分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法 (或稱篩選模型 )是實(shí)現(xiàn)高通量藥物篩選的技術(shù)基礎(chǔ)。高通量藥物篩選是在傳統(tǒng)的篩選技術(shù)基礎(chǔ)上 ,應(yīng)用先進(jìn)的分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、計(jì)算機(jī)、自動(dòng)化控制等高新技術(shù) ,建立的一套更適合于藥物篩選的技術(shù)體系。 高通量藥