【正文】 但是從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)上看，超高通量篩選的實(shí)現(xiàn)只是時(shí)間問(wèn)題。再微型化至８６４孔板、１５３６孔板，其反應(yīng)容積進(jìn)一步減小，即使反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度足夠，但操作精度是否可行，尚須有相應(yīng)的納米技術(shù)予以保證。其二操作儀器的精確度，特別是收集器（ harvester）和濾板（ filterplate）的微型人的問(wèn)題，能否精確地操作極微量的生物樣品。它們是否能成功，關(guān)鍵在于生物反應(yīng)的微量化。例如正在發(fā)展之中的確３８４孔板，已可用于液閃評(píng)價(jià)和發(fā)光酶報(bào)告基困評(píng)價(jià)法（ luciferase reporter gene assays）。 絕大多數(shù)高通量篩選儀采取多孔板形式（ format），其中９６孔板是標(biāo)準(zhǔn)形式。 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)有組建型高通量篩選儀的生物評(píng)價(jià)系可測(cè)定的信號(hào)包括：放射性活性（ radioactivity）顏色 (color)、發(fā)光 (luminescene)和熒光 (fluorescence)。另一種自動(dòng)化產(chǎn)品是組建型（ modular）設(shè)備，即將多種通用型單一操作儀組建成一個(gè)篩 選系統(tǒng)。 高通量篩選涉及到三種基本技術(shù)： 19 自動(dòng)化（ automation）技術(shù)；信息、數(shù)據(jù)讀取處理（計(jì)算）、儲(chǔ)存、顯示等計(jì)算機(jī)軟件技術(shù)和生物評(píng)價(jià)法微量化（ miniaturization）、敏感化（ sensitization）并轉(zhuǎn)換為可用多孔板、多通道法測(cè)定的技術(shù) 。在任何一個(gè)能夠產(chǎn)生mol文件的分子構(gòu)造程序中畫(huà)出要檢索的子結(jié)構(gòu)即可．內(nèi)置了一個(gè)分子二維結(jié)構(gòu)構(gòu)造模塊。這樣匹配的速度可以加快。將得到的每一個(gè)鄰接表直接以數(shù)組的二進(jìn)制形式的內(nèi)存映像存人數(shù)據(jù)庫(kù)的 AdjTable字段中。考慮到中草藥三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模以及算法的可靠性，采用了基于偏序理論的回溯算法 ——GMA算法。 2） 數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索系統(tǒng) 檢索系統(tǒng)可以分成兩個(gè)部分，一是在中草藥有效成分庫(kù)中進(jìn)行的名稱、分子式、活性等簡(jiǎn)單字符串匹配 檢索；二是帶有初步藥效團(tuán)搜索色彩的子結(jié)構(gòu)匹配檢索 (包含某些原子為任意原子的模糊檢索 )．這兩個(gè)部分實(shí)現(xiàn)是不同的，第一部分主要涉及數(shù)據(jù)庫(kù) SQL查詢語(yǔ)言的應(yīng)用，第二部分則側(cè)重于算法的選擇和實(shí)現(xiàn)． ? 結(jié)構(gòu)性質(zhì)的簡(jiǎn)單檢索 對(duì)于數(shù)據(jù)庫(kù)中的凡是關(guān)于這些字段的信息都可以通過(guò)普通數(shù)據(jù)庫(kù)查詢語(yǔ)言 SQL查詢，但是根據(jù)這些字段在檢索中可能遇到的幾率，我們挑選了 —些字段設(shè)計(jì)了友好的用戶界面，使用戶不用了解 SQL語(yǔ)言就可以按照自己的需要進(jìn)行檢索，但是同時(shí)提供了一個(gè)專家模式可以繞過(guò)用戶界面直接使用 SQL語(yǔ)言，更自由對(duì)所有字段進(jìn)行組合檢 索。 18 3DMSDT以 SQLSever為數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng) 建立了 3個(gè)庫(kù)用于存放中草藥的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)數(shù)據(jù)， 2個(gè)庫(kù)用于輔助數(shù)據(jù)庫(kù)前端程序的檢索，存放臨時(shí)信息。所有的三維結(jié)構(gòu)均采用 MMFF力場(chǎng)進(jìn)行分子力學(xué)優(yōu)化，優(yōu)化工作在 Cerius分子模擬軟件包中進(jìn)行。把這些信息摘錄并作成卡片，以便錄入和以后的查驗(yàn)工作。文獻(xiàn)的范圍包括重要的有關(guān)中草藥有效成分的中醫(yī)藥典籍以及十余種與中藥有關(guān)的中文雜志。整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)既可單獨(dú)運(yùn)行，也可和 PKUDDS實(shí)現(xiàn)無(wú)縫連結(jié)。在國(guó)內(nèi)，開(kāi)發(fā)自己的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)尤其是中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)方面的工作進(jìn)行得還很少，開(kāi)發(fā)中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，從分子水平出發(fā)去研究中藥以及中藥 新藥的開(kāi)發(fā)都具有非常重要的意義。 中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)和研究 中醫(yī)藥各類資源紛繁復(fù)雜，中藥信息的管理利利用是中藥現(xiàn)代化的一項(xiàng)重要內(nèi)容。每個(gè)成分由 14 項(xiàng)數(shù)據(jù) (中文名、英文名、異名、化學(xué)物質(zhì)名、ＣＡＳ登錄號(hào)、結(jié)構(gòu)圖形、分子式、分子量、化學(xué)分類、植物來(lái)源、物化性狀、生物活性、專利狀況及參考文獻(xiàn) )、 22 個(gè)相關(guān)字段、 1000 余字符組成 (且中、英文并錄 )。面對(duì)眾多的信息資源 ,為有效地利用這些研究成果 ,天津藥物研究院在科技部生命中心支持下 ,收集、整理了 1982 年以來(lái)分散在各書(shū)刊上的植物活性成分 ,建立了動(dòng)態(tài)型的數(shù)據(jù)庫(kù)。所以 ,科學(xué)地揭示中藥對(duì)人體產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制 ,建立符合要求的現(xiàn)代化中藥研究體系 (包括物質(zhì)基礎(chǔ)研究、量化指標(biāo)、信息工程等 )是中 藥走向世界的基礎(chǔ)。闡明中藥產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ) ,是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵。當(dāng)前從植物中尋找新的活性分子或先導(dǎo)化合物已成為世界大制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的新目標(biāo)。近 50 年來(lái) ,我國(guó)新化學(xué)實(shí)體的發(fā)現(xiàn)大多來(lái)源于植物。全世界 3/4 人口的醫(yī)藥保健依靠植物 。植物中的活性成分是植物產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。 對(duì)三維構(gòu)效關(guān)系模塊 ,我們?cè)?CoMFA(分子比較力場(chǎng)分析 )方法的基礎(chǔ)上作了改進(jìn) , 16 并結(jié)合遺傳算法提高構(gòu)效關(guān)系模型的質(zhì)量及預(yù)報(bào)活性的能力。 分子對(duì)接模塊包括分子的軟對(duì)接 ,柔性對(duì)接及組合對(duì)接等方法。 利用理論計(jì)算方法確定受體的活性位點(diǎn)是尚未解決的問(wèn)題 ,我們使用分子探針及共振識(shí)別方法來(lái)確定受體的活性位點(diǎn)。據(jù)估計(jì)約有三分之一的已知序列而未知三維晶體結(jié)構(gòu)的受體可以通過(guò)同源蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)方法建立受體結(jié) 構(gòu)模型。 中草藥成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)包括各種中草藥植物成分、化學(xué)式、結(jié)構(gòu)式及三維結(jié)構(gòu)及來(lái)源、文獻(xiàn)等數(shù)據(jù)。以 3DQSAR 為核心的構(gòu)效關(guān)系及分子相似性研究單元以及包括量子力學(xué)、分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、蒙特卡羅方法等用于計(jì)算分子性質(zhì)及進(jìn)行構(gòu)象分析等的計(jì)算模塊。該系統(tǒng)包括中草藥成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、受體三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、代謝庫(kù)、具有生物活性數(shù)據(jù)的化合物數(shù)據(jù)庫(kù) (MDDR)為核心的知識(shí)庫(kù)系統(tǒng) 。 用于中藥復(fù)方研究的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。中藥復(fù)方的組分結(jié)構(gòu)特征分析及其同西藥化合物的結(jié)構(gòu)特征比較也是有重要意義的嘗試。幾何互補(bǔ)一般考慮為分子間及表面間的互補(bǔ)。有些中藥組分可能找不到靶酶 ,我們可以設(shè)法模擬在體內(nèi)其它可能的作用途徑。如果我們已經(jīng)了解更多關(guān)于復(fù)方有關(guān)組分的信息 , 15 利用計(jì)算機(jī)模擬方法探討其可能的作用機(jī)理 ,然后再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)工作 ,可能會(huì)大量減少人力、物力的投入。因此中藥復(fù)方是一個(gè)復(fù)雜的分子體系 ,其作用機(jī)理也非常復(fù)雜。 中藥復(fù)方的計(jì)算機(jī)模擬研究 中藥復(fù)方的特點(diǎn)是多靶酶、多靶點(diǎn)及多種組分起作用。通過(guò)程序提供的各種顯示控制 ,可以選擇任意角度任意距 離觀察物體 ,實(shí)現(xiàn)自動(dòng)或手動(dòng)旋轉(zhuǎn)等動(dòng)畫(huà)效果 ,任意改變表面材質(zhì)定義 ,并可以有選擇地顯示個(gè)別目標(biāo)。 （ 4） 三維顯示：三維顯示實(shí)際是在二維屏幕上顯示三維物體的投影 ,而投影中包含了被人眼感知的深度信息。表面重建是整個(gè)重建過(guò)程的關(guān)鍵步驟 ,其效果直接影響到最終重建的質(zhì)量 ,并且關(guān)系到后續(xù)步驟的計(jì)算量。 （ 3） 三維表面生成：三維表面生成是指從截面圖象輸入到建立三維線框模型的過(guò)程。 （ 2） 多目標(biāo)識(shí)別：由于中藥材具有多個(gè)獨(dú)立的組織結(jié)構(gòu) ,每個(gè)獨(dú)立的組織結(jié)構(gòu)都是一個(gè)重建目標(biāo) ,因此中藥材的重建屬多目標(biāo)重建 ,必須進(jìn)行多個(gè)目標(biāo)的識(shí)別判斷 ,把同一目標(biāo)分散在不同截面上的各個(gè)輪廓識(shí)別出來(lái)并一一匹配。采用門(mén)限技術(shù)與人機(jī)交互控制相結(jié)合的方 14 式把重建目標(biāo)分割出來(lái) ,按八鄰域方法跟蹤并記錄重建目標(biāo)的輪廓點(diǎn)。 2） 軟件實(shí)現(xiàn)：為了從中藥材的截面圖象序列重建其三維組織結(jié)構(gòu) ,必須進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理、多目標(biāo)識(shí)別、表面逼近、三維顯示 4 個(gè)步驟。ＰＣ 586 微計(jì)算機(jī)進(jìn)行預(yù)處理并把圖象數(shù)據(jù)傳輸給ＳＧＩ 工作站 。 1） 硬件配置：系統(tǒng)的硬件配置如圖 1 所示。設(shè)一測(cè)試樣本在這特征空間的投射點(diǎn)與點(diǎn)群的中心點(diǎn)之間的距離ｙｊ ,若 可判斷樣本為含有這個(gè)目標(biāo)藥材。而Ａ組實(shí)例樣本的投影點(diǎn)則擴(kuò)散于這個(gè)點(diǎn)群以外的空間上 ,樣本中目標(biāo)藥材含量愈高 ,它的投影點(diǎn)離開(kāi)Ｂ組樣本的點(diǎn)群愈遠(yuǎn)。為要達(dá)到降維的效果 ,我們不必選取所有ｋ個(gè)主因子 ,只須取前Ｐ個(gè)主因子使其累積方差貢獻(xiàn)份數(shù)百分比 80%就可以 ,即 然后把實(shí)例樣本投影到以這Ｐ個(gè)主因子所構(gòu)成的特征空間上 ,計(jì)算方法見(jiàn)以下公式 : 13 式中Ｙｉ ,ｌ是第ｉ個(gè)實(shí)例樣本的投影點(diǎn)與第ｌ個(gè)主因子方向軸的距離 ,而Ｘｉ ,ｊ及αｌ ,ｊ則分別是Ｘ和α矩陣的對(duì)應(yīng)元素。α其中 α矩陣的每一個(gè)列稱為一個(gè)主因子 ,而對(duì)應(yīng)此列的λ值則為此主因子的方差貢獻(xiàn)份數(shù)。接著把矩陣Ｘ的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 ,得數(shù)據(jù)記為Ｚｉ ,ｊ ,即 12 再?gòu)木仃嚕谟?jì)算協(xié)方差陣Ｄ ,即 從矩陣Ｄ求解其本征矩陣α及對(duì)應(yīng)本征矢量λ ,即Ｄ 數(shù)據(jù)處理： 對(duì)應(yīng)每一個(gè)目標(biāo)藥材 ,先組成一個(gè)數(shù)據(jù)矩陣Ｘ如下 :