【正文】 到目前為止尚無適用于３８４孔板的自動化的收集器和濾板。不是所有的生物評價法都可微量化。為了追求更高通量的篩選或稱超高通量 篩選，很多研制生產(chǎn)單位正在進一步使生物反應(yīng)微量化、敏感化，使其能在更密集的孔板上進行。它與通用型設(shè)備最重要的差別是：它包含有已微量化、敏感化的生物評價體系和相應(yīng)的計算機軟件系統(tǒng)。以非常方便及時地畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)。在執(zhí)行子結(jié)構(gòu)匹配程序代碼之前，從數(shù)據(jù)庫中讀出鄰接表后，于內(nèi)存中分配該鄰接表所需大小的內(nèi)存，不需任何轉(zhuǎn)換就；直接把讀出的鄰接表存入該內(nèi)存空間，將 內(nèi)存指針轉(zhuǎn)換后就得到了鄰接表數(shù)組。 ? 子結(jié)構(gòu)匹配檢索 二維子結(jié)構(gòu)匹配檢索是數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中最重要的一種查詢方式。 1） 3DMSDT 的后端支持和前端開發(fā) 3DMSDT的后端支持選用關(guān)系數(shù)據(jù)庫模型進行數(shù)據(jù)的描述和管理，具體的數(shù)據(jù)庫管理支持系統(tǒng)則選用 SQLSever。從這些文獻中，可以得 到這些中藥植物的不同用藥部位所包含的有效成分分子結(jié)構(gòu)、異名、化學名、物理性狀、植物來源、藥理藥效、文獻出處等等。經(jīng)過多年的努力，開發(fā)了包含 6500個中藥有效成分的二維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 (3D—MSDT， 3D Molecular Structure Database of Traditional Chinese Drug),并配套開發(fā)了數(shù)據(jù)庫檢索和維護系統(tǒng)以及二維和三維分子顯示系統(tǒng)。根據(jù) 數(shù)據(jù)的特點 ,由一個主庫和七個子庫組成 ,通過ＣＡＳ號關(guān)聯(lián) ,用戶可以通過ＣＡＳ號查到全部信息 ,也可以單途徑或任意組合的多途徑檢索所需信息。 近十年來 ,藥物研究水平的提高和植物分離手段的改進 ,為我們提供了大量生物活性分子。 改善中藥產(chǎn)品“粗、大、黑”的現(xiàn)狀 ,全面提高中藥產(chǎn)品在國際市場的競爭力 ,就必須全面創(chuàng)新、實現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化研究 ,提高其技術(shù)含量。美國 1/3 處方藥來自植物。 三、 藥物信息數(shù)據(jù)庫的開發(fā) 植物活性數(shù)據(jù)庫 自古以來 ,植物藥是人類防治疾病的主要天然藥物。共振識別方法是通過蛋白質(zhì)電子勢的數(shù)據(jù)信號分析得到蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能信息 ,共振識別可以確定不同種類蛋白質(zhì)的特征信號模式 ,這些特征信號模式通過連續(xù)子波變換 (CWT)得到蛋白質(zhì)可能的活性位點。受體三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫部分數(shù)據(jù)來自蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 (PDB),大部分受體結(jié)構(gòu)須根據(jù)序列通過同源蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測方法建立受體三維結(jié)構(gòu)模型。以分子對接 (包括軟對接、柔性對接及組合對接 )為核 心的分子間相互作用計算機模塊 。代謝過程是一個非常復雜的過程 ,研究中藥復方成分在代謝過程中的作用有重要意義。 分子間相互作用是分子間相互識別的過程 ,必須符合幾何互補、能量匹配的原則。利用實驗室方法分離純化獲得組分已是一個非常艱巨的任務(wù) ,而研究其作用機理更是難上加難了。 3） 重建結(jié)果與討論 選用麥冬和附子兩種藥材 ,利用上述重建算法獲得所需結(jié)構(gòu)的三維重建結(jié)果。由于三維圖象重建的瓶頸在于龐大的數(shù)據(jù)量而無法實施復雜有效的處理 ,為此 ,選擇了具三角形平面逼近算法 ,旨在建立一種更宜于廣泛應(yīng)用的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。用模式識別技術(shù)定義輪廓之間的距離作為輪廓相似性的量度 ,并按最小距離判據(jù)實現(xiàn)了屬于同一目標的輪廓匹配和不同目標的輪廓分離 ,從而成功地解決了中藥材三維重建的關(guān)鍵問題。重建軟件分為 4 個模塊 ,如圖 2 （ 1） 數(shù)據(jù)預處理：數(shù)據(jù)預處理把兩兩相鄰的一組原始截面圖象處理成滿足重建要求的一組數(shù)字圖象。中藥材的連續(xù)截面圖象由Ｇｅｎｉｕｓ掃描儀進行數(shù)字化并輸入計算機 。所以 ,由各Ｂ組實例樣本的投影點與其點群的中心點之間的距離ｈｉ ,可得距離均值及距離方差Ｓｈ等統(tǒng)計量 ,藉此可擬定一個范圍空 間把包含與不包含這目標藥材的兩類樣本分隔開。一個主因子的方差貢獻份數(shù)愈大 ,它在藥材識別上的貢獻就愈大。若第ｉ個實例樣本中可找 到有一個峰能與目標藥材的第ｊ個色譜峰配對的話 ,設(shè)Ｘｉ ,ｊ的值為該峰的峰面積 ,否則設(shè)Ｘｉ ,ｊ的值為零。實例中共有 15 個不同樣本 ,各由 3～ 6 個藥材的提取液 (從 8 個目標藥材及另加的 5 個藥材中隨意選取 ),以不同比例混合組成。 在同一萃取及氣相色譜條件下 ,本法觀察所得不同藥材會得到不同特征色譜圖 ,其數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)可滿足聚類分析的要求 ,分析程序如下 :把有ｍ個色譜峰的目標藥材色譜圖表達于一個ｍ維特征空間 ,然后把能與藥材色譜峰配對的中成藥色譜峰投影到這ｍ維特征空間上 ,配對的準則是看中成藥色譜峰的保留時間是否介于某目標藥材色譜峰的保留時間加減 1%的范圍內(nèi)。再者 ,一般中成藥都由好幾種藥材合制而成 ,令其成分提取和分析更加復雜。 DDDC所擁有的先進的軟硬件及實驗儀器設(shè)備，保證了其在SARS的致病機理和抗 SARS藥物研究的領(lǐng)先地位。 DDDC成立于 2020年，現(xiàn)任中心主任為中國青年科學家獎獲得者、博士生導師蔣華良研究員。 InsighII 軟件在抗 SARS藥物研究中的作用是顯而易見的。經(jīng)過 DDDC專家的認真分析和實驗驗證，在不到一個月的時間里，發(fā)現(xiàn)了 19個有抗 SARS活性的潛在藥物。 通過計算機設(shè)計出的化合物結(jié)構(gòu)可采用常規(guī)的化學合成方法合成或采用組合化學方法進行并行自動合成。通過采用分子對接、構(gòu)效關(guān)系、分子類藥性和多樣性、虛擬篩選等方法進行計算機輔助藥物設(shè)計，可為化學家提供大 量可合成的、可開發(fā)成藥物的幾率高的化合物結(jié)構(gòu)。生物學的這些最新進展為計算機輔助的定向、合理藥物分子設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。 8 計算機輔助藥物設(shè)計（ CADD） 隨著計算機技術(shù)的 飛速發(fā)展，藥物的設(shè)計和發(fā)現(xiàn)也開始從主要靠 運氣 和大量合成工作隨機發(fā)現(xiàn)藥物向利用計算機有目的的、合理的設(shè)計藥物的方向發(fā)展。高通量藥物篩選化合物結(jié)構(gòu)與生物活性分析表明，具有相同作用原理且呈現(xiàn)出生物活性的化合物具有結(jié)構(gòu)上的共同點，把 具有這一共同點的化合物歸為一簇，稱為呈簇性分析 (cluster assay)。 高通量藥物篩選不僅在于檢測生物樣品的活性，它所貯存的化合物結(jié)構(gòu)信息可以為化學合成工作者提供借鑒，以避免合成重復結(jié)構(gòu)化合物，將有限的時間、精力、物力用到合成結(jié)構(gòu)新穎的 化合物，增加發(fā)現(xiàn)活性化合物的可能性。計算公式為： 100(陰性對照光吸收凈值 光誘導凈吸收值 )247。按此方法，日處理數(shù)據(jù)可達數(shù)萬樣品次。 （ 2） 計算過程的實現(xiàn) 在高通量藥物篩選中，檢測數(shù)據(jù)及中間數(shù)據(jù)具有相同的格式，處理過程及方式相同， Excel 采用 Visual Basic 編輯宏過程可進行整批實驗數(shù)據(jù)的處理。 在商用軟件中， Excel 以常規(guī)計算和通過宏處理編輯計算過程見長， Statistica， SPSS，SAS， BMDP， Lotus 123 等多種數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計軟件可用于高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)分析中。其主要特點是對藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進行的，篩選的化合物數(shù)以千萬計；真正實現(xiàn)一藥多篩。按照國際上普遍的情況來看，每 100000 個新化合物可能有 5 個進入臨床研究，最終只有 1 個成為新藥，但這些化合物均是經(jīng)過多種模型和多靶點篩選，因而篩選量非常之大，中藥提取物或單體由于有前人的經(jīng)驗，篩選的陽性率可能會高一些，但其工作量也十分可觀。洗板 :用適當?shù)娜芤呵逑丛囼炗玫奈?,或洗除不需要的反應(yīng)液 。試驗室自動化工作站的基本功能是可以自動連續(xù)地完成試驗的基本操作 ,如加樣 :即向每個反應(yīng)單位 (微板中的每一個孔 )中加入各種不同成分、不同濃度、不同容積的溶液 。⑤代謝物質(zhì)測定法。高通量藥物篩選應(yīng)用的實驗方法總體積一般要求 在 2～ 250μＬ ,常用的高通量藥物篩選模型可以根據(jù)其生物學特點分為以下幾類 :①受體結(jié)合分析法。 高通量藥物篩選技術(shù)是將多種技術(shù)方法有機結(jié)合而形成的新的技術(shù)體系 ,它以分子水平和細胞水 平的實驗方法為基礎(chǔ) ,以微板形式作為實驗工具載體 ,以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行實驗過程 ,以靈敏快速的檢測儀器采集實驗數(shù)據(jù) ,以計算機對實驗獲得的數(shù)據(jù)進行分析處理 ,在同一時間內(nèi)對數(shù)以千、萬計的樣品進行檢測 ,并以相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫支持整個技術(shù)體系的正常運轉(zhuǎn)。組合化學和組合生物催化新技術(shù)大大加快了新化合物的產(chǎn)生速度，經(jīng)過良好設(shè)計的組合化學庫還可大大提高化合物結(jié)構(gòu)的多樣性，從而提高尋找新藥的速度和效率。它利用各種計算方法對化合物數(shù)據(jù)庫進行 “篩選 ”，可以大大減少工作量與成本，加快新藥發(fā)現(xiàn)步伐。而從這些紛繁復雜的生物信息中尋找合適的藥物作用靶標是生物信息學的重要目標之一。篩選方法和技術(shù)發(fā)生了根本