【導(dǎo)讀】計(jì)算機(jī)在新藥開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)。藥提供了新的作用靶點(diǎn)、新的作用機(jī)制、新的技術(shù)方法，使藥物研究領(lǐng)域出現(xiàn)了嶄新的面貌；難的情況下，使世界每年首次上市的新藥仍能保持在40～50個(gè)左右，2020年上市新藥25個(gè)。少，短期內(nèi)難見(jiàn)成效，90年代上市新藥僅有2個(gè)，所占世界份額極低。對(duì)大量化合物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的先導(dǎo)化合物是研究開(kāi)發(fā)新藥的源頭。陳舊，但近年，已建立了上海藥物研究所和北大藥物研究中心為核心的藥物篩選中心。成為制約我國(guó)新藥創(chuàng)制工作的“瓶頸”。分子設(shè)計(jì)方面取得了重要階段性成果。例如，能有效地控制精神分裂癥患者癥狀的第一個(gè)抗精神病藥－氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，不但極大地推動(dòng)了現(xiàn)代抗精神病藥的發(fā)展，而且翻開(kāi)了現(xiàn)代精神藥理學(xué)發(fā)展的新一頁(yè)。篩選出新藥是問(wèn)題的核心，其目標(biāo)是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。其結(jié)果不但促使新藥篩。應(yīng)安排整體動(dòng)物或疾病的動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)。

　　

【正文】 。植物中的活性成分是植物產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)?；仡櫵幬锏陌l(fā)展史和現(xiàn)代藥物的生產(chǎn) ,可以看到世界上通過(guò)植物來(lái)源的藥物約占全部藥物的 1/3。全世界 3/4 人口的醫(yī)藥保健依靠植物 。美國(guó) 1/3 處方藥來(lái)自植物。近 50 年來(lái) ,我國(guó)新化學(xué)實(shí)體的發(fā)現(xiàn)大多來(lái)源于植物。世界上自從長(zhǎng)春花堿、青蒿素、紫杉醇等植物活性成分的開(kāi)發(fā)成功 ,為植物新 藥研究展示了光明的前景。當(dāng)前從植物中尋找新的活性分子或先導(dǎo)化合物已成為世界大制藥公司競(jìng)爭(zhēng)的新目標(biāo)。 改善中藥產(chǎn)品“粗、大、黑”的現(xiàn)狀 ,全面提高中藥產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力 ,就必須全面創(chuàng)新、實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化研究 ,提高其技術(shù)含量。闡明中藥產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ) ,是實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵。只有明確其活性成分或有效部位 (群 ),才能對(duì)中藥 17 進(jìn)行有效的提取、純化、質(zhì)控、制成現(xiàn)代化制劑。所以 ,科學(xué)地揭示中藥對(duì)人體產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制 ,建立符合要求的現(xiàn)代化中藥研究體系 (包括物質(zhì)基礎(chǔ)研究、量化指標(biāo)、信息工程等 )是中 藥走向世界的基礎(chǔ)。 近十年來(lái) ,藥物研究水平的提高和植物分離手段的改進(jìn) ,為我們提供了大量生物活性分子。面對(duì)眾多的信息資源 ,為有效地利用這些研究成果 ,天津藥物研究院在科技部生命中心支持下 ,收集、整理了 1982 年以來(lái)分散在各書刊上的植物活性成分 ,建立了動(dòng)態(tài)型的數(shù)據(jù)庫(kù)。本庫(kù)現(xiàn)收錄植物活性成分 3222 個(gè)。每個(gè)成分由 14 項(xiàng)數(shù)據(jù) (中文名、英文名、異名、化學(xué)物質(zhì)名、ＣＡＳ登錄號(hào)、結(jié)構(gòu)圖形、分子式、分子量、化學(xué)分類、植物來(lái)源、物化性狀、生物活性、專利狀況及參考文獻(xiàn) )、 22 個(gè)相關(guān)字段、 1000 余字符組成 (且中、英文并錄 )。根據(jù) 數(shù)據(jù)的特點(diǎn) ,由一個(gè)主庫(kù)和七個(gè)子庫(kù)組成 ,通過(guò)ＣＡＳ號(hào)關(guān)聯(lián) ,用戶可以通過(guò)ＣＡＳ號(hào)查到全部信息 ,也可以單途徑或任意組合的多途徑檢索所需信息。 中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)和研究 中醫(yī)藥各類資源紛繁復(fù)雜，中藥信息的管理利利用是中藥現(xiàn)代化的一項(xiàng)重要內(nèi)容。國(guó)際上，各類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)已成為新藥開(kāi)發(fā)的必備工具，各大制藥公司都非常重視結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)和研究。在國(guó)內(nèi)，開(kāi)發(fā)自己的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)尤其是中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)方面的工作進(jìn)行得還很少，開(kāi)發(fā)中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，從分子水平出發(fā)去研究中藥以及中藥 新藥的開(kāi)發(fā)都具有非常重要的意義。經(jīng)過(guò)多年的努力，開(kāi)發(fā)了包含 6500個(gè)中藥有效成分的二維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù) (3D—MSDT， 3D Molecular Structure Database of Traditional Chinese Drug),并配套開(kāi)發(fā)了數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和維護(hù)系統(tǒng)以及二維和三維分子顯示系統(tǒng)。整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)既可單獨(dú)運(yùn)行，也可和 PKUDDS實(shí)現(xiàn)無(wú)縫連結(jié)。 中藥有效成分的相關(guān)數(shù)據(jù)主要從報(bào)道的文獻(xiàn)中采集。文獻(xiàn)的范圍包括重要的有關(guān)中草藥有效成分的中醫(yī)藥典籍以及十余種與中藥有關(guān)的中文雜志。從這些文獻(xiàn)中，可以得 到這些中藥植物的不同用藥部位所包含的有效成分分子結(jié)構(gòu)、異名、化學(xué)名、物理性狀、植物來(lái)源、藥理藥效、文獻(xiàn)出處等等。把這些信息摘錄并作成卡片，以便錄入和以后的查驗(yàn)工作。對(duì)所有的結(jié)構(gòu)，同時(shí)提供了二維結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)。所有的三維結(jié)構(gòu)均采用 MMFF力場(chǎng)進(jìn)行分子力學(xué)優(yōu)化，優(yōu)化工作在 Cerius分子模擬軟件包中進(jìn)行。 1） 3DMSDT 的后端支持和前端開(kāi)發(fā) 3DMSDT的后端支持選用關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的描述和管理，具體的數(shù)據(jù)庫(kù)管理支持系統(tǒng)則選用 SQLSever。 18 3DMSDT以 SQLSever為數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng) 建立了 3個(gè)庫(kù)用于存放中草藥的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)數(shù)據(jù)， 2個(gè)庫(kù)用于輔助數(shù)據(jù)庫(kù)前端程序的檢索，存放臨時(shí)信息。 DrugStruDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的所有結(jié)構(gòu)有關(guān)的信息， DrugPropDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的所有與結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的性質(zhì)信息； DrugNameDB庫(kù)用于存放中草藥有效成分的化合物名稱信息； Stru3D字段存放著分子的三維結(jié)構(gòu)，以 mol文件格式儲(chǔ)存； Image2D字段存放該化合物的標(biāo)準(zhǔn)二維結(jié)構(gòu)。 2） 數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索系統(tǒng) 檢索系統(tǒng)可以分成兩個(gè)部分，一是在中草藥有效成分庫(kù)中進(jìn)行的名稱、分子式、活性等簡(jiǎn)單字符串匹配 檢索；二是帶有初步藥效團(tuán)搜索色彩的子結(jié)構(gòu)匹配檢索 (包含某些原子為任意原子的模糊檢索 )．這兩個(gè)部分實(shí)現(xiàn)是不同的，第一部分主要涉及數(shù)據(jù)庫(kù) SQL查詢語(yǔ)言的應(yīng)用，第二部分則側(cè)重于算法的選擇和實(shí)現(xiàn)． ? 結(jié)構(gòu)性質(zhì)的簡(jiǎn)單檢索 對(duì)于數(shù)據(jù)庫(kù)中的凡是關(guān)于這些字段的信息都可以通過(guò)普通數(shù)據(jù)庫(kù)查詢語(yǔ)言 SQL查詢，但是根據(jù)這些字段在檢索中可能遇到的幾率，我們挑選了 —些字段設(shè)計(jì)了友好的用戶界面，使用戶不用了解 SQL語(yǔ)言就可以按照自己的需要進(jìn)行檢索，但是同時(shí)提供了一個(gè)專家模式可以繞過(guò)用戶界面直接使用 SQL語(yǔ)言，更自由對(duì)所有字段進(jìn)行組合檢 索。 ? 子結(jié)構(gòu)匹配檢索 二維子結(jié)構(gòu)匹配檢索是數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)中最重要的一種查詢方式?？紤]到中草藥三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模以及算法的可靠性，采用了基于偏序理論的回溯算法 ——GMA算法。在子結(jié)構(gòu)匹配中，對(duì)于 mol文件格式采用了自己的鄰接表描述方式 ———個(gè)出用于描述節(jié)點(diǎn)原子的結(jié)構(gòu)所組成的數(shù)組。將得到的每一個(gè)鄰接表直接以數(shù)組的二進(jìn)制形式的內(nèi)存映像存人數(shù)據(jù)庫(kù)的 AdjTable字段中。在執(zhí)行子結(jié)構(gòu)匹配程序代碼之前，從數(shù)據(jù)庫(kù)中讀出鄰接表后，于內(nèi)存中分配該鄰接表所需大小的內(nèi)存，不需任何轉(zhuǎn)換就；直接把讀出的鄰接表存入該內(nèi)存空間，將 內(nèi)存指針轉(zhuǎn)換后就得到了鄰接表數(shù)組。這樣匹配的速度可以加快。 子結(jié)構(gòu)檢索的輸入是采用 mo1文件描述子結(jié)構(gòu)作為檢索算法的輸入。在任何一個(gè)能夠產(chǎn)生mol文件的分子構(gòu)造程序中畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)即可．內(nèi)置了一個(gè)分子二維結(jié)構(gòu)構(gòu)造模塊。以非常方便及時(shí)地畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)。 高通量篩選涉及到三種基本技術(shù)： 19 自動(dòng)化（ automation）技術(shù)；信息、數(shù)據(jù)讀取處理（計(jì)算）、儲(chǔ)存、顯示等計(jì)算機(jī)軟件技術(shù)和生物評(píng)價(jià)法微量化（ miniaturization）、敏感化（ sensitization）并轉(zhuǎn)換為可用多孔板、多通道法測(cè)定的技術(shù) 。 在自動(dòng)化技術(shù)方面，國(guó)外已有很多產(chǎn)品，這些產(chǎn)品基本分為兩大類型，一種是通用型設(shè)備，如機(jī)器人手臂（ robotic arms）、自動(dòng)移液器（ automated liquid handlers）、微孔板讀數(shù)計(jì)（ microtiter plate rdading devices）、震蕩孵溫儀（ shaking incubator）、清洗器（ washer）等，可以說(shuō)，在工物篩選的常規(guī)性操作中，幾科每一個(gè)步驟都已有自動(dòng)化操作的儀器供選用。另一種自動(dòng)化產(chǎn)品是組建型（ modular）設(shè)備，即將多種通用型單一操作儀組建成一個(gè)篩 選系統(tǒng)。它與通用型設(shè)備最重要的差別是：它包含有已微量化、敏感化的生物評(píng)價(jià)體系和相應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)。 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)有組建型高通量篩選儀的生物評(píng)價(jià)系可測(cè)定的信號(hào)包括：放射性活性（ radioactivity）顏色 (color)、發(fā)光 (luminescene)和熒光 (fluorescence)。測(cè)定的指標(biāo)包括受體與配體的結(jié)合能力和細(xì)胞的功能狀態(tài)，如細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、細(xì)胞內(nèi) pH值、膜電位、膜的離子流動(dòng)等。 絕大多數(shù)高通量篩選儀采取多孔板形式（ format），其中９６孔板是標(biāo)準(zhǔn)形式。為了追求更高通量的篩選或稱超高通量 篩選，很多研制生產(chǎn)單位正在進(jìn)一步使生物反應(yīng)微量化、敏感化，使其能在更密集的孔板上進(jìn)行。例如正在發(fā)展之中的確３８４孔板，已可用于液閃評(píng)價(jià)和發(fā)光酶報(bào)告基困評(píng)價(jià)法（ luciferase reporter gene assays）。有的還在追求８６４孔板，１５３６孔板的篩選方式。它們是否能成功，關(guān)鍵在于生物反應(yīng)的微量化。不是所有的生物評(píng)價(jià)法都可微量化。其二操作儀器的精確度，特別是收集器（ harvester）和濾板（ filterplate）的微型人的問(wèn)題，能否精確地操作極微量的生物樣品。一般來(lái)講，９６孔板中每孔反應(yīng)體 系的總?cè)莘e約１００－３００μ l,３８４孔板每孔反應(yīng)體系容積可降至３０－７５μ l。再微型化至８６４孔板、１５３６孔板，其反應(yīng)容積進(jìn)一步減小，即使反應(yīng)信號(hào)強(qiáng)度足夠，但操作精度是否可行，尚須有相應(yīng)的納米技術(shù)予以保證。到目前為止尚無(wú)適用于３８４孔板的自動(dòng)化的收集器和濾板。但是從技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)上看，超高通量篩選的實(shí)現(xiàn)只是時(shí)間問(wèn)題。