【導(dǎo)讀】計算機在新藥開發(fā)中的應(yīng)用。藥物信息數(shù)據(jù)庫的建設(shè)。藥提供了新的作用靶點、新的作用機制、新的技術(shù)方法，使藥物研究領(lǐng)域出現(xiàn)了嶄新的面貌；難的情況下，使世界每年首次上市的新藥仍能保持在40～50個左右，2020年上市新藥25個。少，短期內(nèi)難見成效，90年代上市新藥僅有2個，所占世界份額極低。對大量化合物進行篩選，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的先導(dǎo)化合物是研究開發(fā)新藥的源頭。陳舊，但近年，已建立了上海藥物研究所和北大藥物研究中心為核心的藥物篩選中心。成為制約我國新藥創(chuàng)制工作的“瓶頸”。分子設(shè)計方面取得了重要階段性成果。例如，能有效地控制精神分裂癥患者癥狀的第一個抗精神病藥－氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，不但極大地推動了現(xiàn)代抗精神病藥的發(fā)展，而且翻開了現(xiàn)代精神藥理學(xué)發(fā)展的新一頁。篩選出新藥是問題的核心，其目標是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程。其結(jié)果不但促使新藥篩。應(yīng)安排整體動物或疾病的動物模型的評價。

　　

【正文】 。植物中的活性成分是植物產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)。回顧藥物的發(fā)展史和現(xiàn)代藥物的生產(chǎn) ,可以看到世界上通過植物來源的藥物約占全部藥物的 1/3。全世界 3/4 人口的醫(yī)藥保健依靠植物 。美國 1/3 處方藥來自植物。近 50 年來 ,我國新化學(xué)實體的發(fā)現(xiàn)大多來源于植物。世界上自從長春花堿、青蒿素、紫杉醇等植物活性成分的開發(fā)成功 ,為植物新 藥研究展示了光明的前景。當前從植物中尋找新的活性分子或先導(dǎo)化合物已成為世界大制藥公司競爭的新目標。 改善中藥產(chǎn)品“粗、大、黑”的現(xiàn)狀 ,全面提高中藥產(chǎn)品在國際市場的競爭力 ,就必須全面創(chuàng)新、實現(xiàn)傳統(tǒng)中藥的現(xiàn)代化研究 ,提高其技術(shù)含量。闡明中藥產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ) ,是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化研究的關(guān)鍵。只有明確其活性成分或有效部位 (群 ),才能對中藥 17 進行有效的提取、純化、質(zhì)控、制成現(xiàn)代化制劑。所以 ,科學(xué)地揭示中藥對人體產(chǎn)生療效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制 ,建立符合要求的現(xiàn)代化中藥研究體系 (包括物質(zhì)基礎(chǔ)研究、量化指標、信息工程等 )是中 藥走向世界的基礎(chǔ)。 近十年來 ,藥物研究水平的提高和植物分離手段的改進 ,為我們提供了大量生物活性分子。面對眾多的信息資源 ,為有效地利用這些研究成果 ,天津藥物研究院在科技部生命中心支持下 ,收集、整理了 1982 年以來分散在各書刊上的植物活性成分 ,建立了動態(tài)型的數(shù)據(jù)庫。本庫現(xiàn)收錄植物活性成分 3222 個。每個成分由 14 項數(shù)據(jù) (中文名、英文名、異名、化學(xué)物質(zhì)名、ＣＡＳ登錄號、結(jié)構(gòu)圖形、分子式、分子量、化學(xué)分類、植物來源、物化性狀、生物活性、專利狀況及參考文獻 )、 22 個相關(guān)字段、 1000 余字符組成 (且中、英文并錄 )。根據(jù) 數(shù)據(jù)的特點 ,由一個主庫和七個子庫組成 ,通過ＣＡＳ號關(guān)聯(lián) ,用戶可以通過ＣＡＳ號查到全部信息 ,也可以單途徑或任意組合的多途徑檢索所需信息。 中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的開發(fā)和研究 中醫(yī)藥各類資源紛繁復(fù)雜，中藥信息的管理利利用是中藥現(xiàn)代化的一項重要內(nèi)容。國際上，各類結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫已成為新藥開發(fā)的必備工具，各大制藥公司都非常重視結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的開發(fā)和研究。在國內(nèi)，開發(fā)自己的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫尤其是中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫方面的工作進行得還很少，開發(fā)中藥有效成分三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫對于中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究，從分子水平出發(fā)去研究中藥以及中藥 新藥的開發(fā)都具有非常重要的意義。經(jīng)過多年的努力，開發(fā)了包含 6500個中藥有效成分的二維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 (3D—MSDT， 3D Molecular Structure Database of Traditional Chinese Drug),并配套開發(fā)了數(shù)據(jù)庫檢索和維護系統(tǒng)以及二維和三維分子顯示系統(tǒng)。整個數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)既可單獨運行，也可和 PKUDDS實現(xiàn)無縫連結(jié)。 中藥有效成分的相關(guān)數(shù)據(jù)主要從報道的文獻中采集。文獻的范圍包括重要的有關(guān)中草藥有效成分的中醫(yī)藥典籍以及十余種與中藥有關(guān)的中文雜志。從這些文獻中，可以得 到這些中藥植物的不同用藥部位所包含的有效成分分子結(jié)構(gòu)、異名、化學(xué)名、物理性狀、植物來源、藥理藥效、文獻出處等等。把這些信息摘錄并作成卡片，以便錄入和以后的查驗工作。對所有的結(jié)構(gòu)，同時提供了二維結(jié)構(gòu)和三維結(jié)構(gòu)。所有的三維結(jié)構(gòu)均采用 MMFF力場進行分子力學(xué)優(yōu)化，優(yōu)化工作在 Cerius分子模擬軟件包中進行。 1） 3DMSDT 的后端支持和前端開發(fā) 3DMSDT的后端支持選用關(guān)系數(shù)據(jù)庫模型進行數(shù)據(jù)的描述和管理，具體的數(shù)據(jù)庫管理支持系統(tǒng)則選用 SQLSever。 18 3DMSDT以 SQLSever為數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng) 建立了 3個庫用于存放中草藥的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)數(shù)據(jù)， 2個庫用于輔助數(shù)據(jù)庫前端程序的檢索，存放臨時信息。 DrugStruDB庫用于存放中草藥有效成分的所有結(jié)構(gòu)有關(guān)的信息， DrugPropDB庫用于存放中草藥有效成分的所有與結(jié)構(gòu)無關(guān)的性質(zhì)信息； DrugNameDB庫用于存放中草藥有效成分的化合物名稱信息； Stru3D字段存放著分子的三維結(jié)構(gòu)，以 mol文件格式儲存； Image2D字段存放該化合物的標準二維結(jié)構(gòu)。 2） 數(shù)據(jù)庫的檢索系統(tǒng) 檢索系統(tǒng)可以分成兩個部分，一是在中草藥有效成分庫中進行的名稱、分子式、活性等簡單字符串匹配 檢索；二是帶有初步藥效團搜索色彩的子結(jié)構(gòu)匹配檢索 (包含某些原子為任意原子的模糊檢索 )．這兩個部分實現(xiàn)是不同的，第一部分主要涉及數(shù)據(jù)庫 SQL查詢語言的應(yīng)用，第二部分則側(cè)重于算法的選擇和實現(xiàn)． ? 結(jié)構(gòu)性質(zhì)的簡單檢索 對于數(shù)據(jù)庫中的凡是關(guān)于這些字段的信息都可以通過普通數(shù)據(jù)庫查詢語言 SQL查詢，但是根據(jù)這些字段在檢索中可能遇到的幾率，我們挑選了 —些字段設(shè)計了友好的用戶界面，使用戶不用了解 SQL語言就可以按照自己的需要進行檢索，但是同時提供了一個專家模式可以繞過用戶界面直接使用 SQL語言，更自由對所有字段進行組合檢 索。 ? 子結(jié)構(gòu)匹配檢索 二維子結(jié)構(gòu)匹配檢索是數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中最重要的一種查詢方式?？紤]到中草藥三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫的規(guī)模以及算法的可靠性，采用了基于偏序理論的回溯算法 ——GMA算法。在子結(jié)構(gòu)匹配中，對于 mol文件格式采用了自己的鄰接表描述方式 ———個出用于描述節(jié)點原子的結(jié)構(gòu)所組成的數(shù)組。將得到的每一個鄰接表直接以數(shù)組的二進制形式的內(nèi)存映像存人數(shù)據(jù)庫的 AdjTable字段中。在執(zhí)行子結(jié)構(gòu)匹配程序代碼之前，從數(shù)據(jù)庫中讀出鄰接表后，于內(nèi)存中分配該鄰接表所需大小的內(nèi)存，不需任何轉(zhuǎn)換就；直接把讀出的鄰接表存入該內(nèi)存空間，將 內(nèi)存指針轉(zhuǎn)換后就得到了鄰接表數(shù)組。這樣匹配的速度可以加快。 子結(jié)構(gòu)檢索的輸入是采用 mo1文件描述子結(jié)構(gòu)作為檢索算法的輸入。在任何一個能夠產(chǎn)生mol文件的分子構(gòu)造程序中畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)即可．內(nèi)置了一個分子二維結(jié)構(gòu)構(gòu)造模塊。以非常方便及時地畫出要檢索的子結(jié)構(gòu)。 高通量篩選涉及到三種基本技術(shù)： 19 自動化（ automation）技術(shù)；信息、數(shù)據(jù)讀取處理（計算）、儲存、顯示等計算機軟件技術(shù)和生物評價法微量化（ miniaturization）、敏感化（ sensitization）并轉(zhuǎn)換為可用多孔板、多通道法測定的技術(shù) 。 在自動化技術(shù)方面，國外已有很多產(chǎn)品，這些產(chǎn)品基本分為兩大類型，一種是通用型設(shè)備，如機器人手臂（ robotic arms）、自動移液器（ automated liquid handlers）、微孔板讀數(shù)計（ microtiter plate rdading devices）、震蕩孵溫儀（ shaking incubator）、清洗器（ washer）等，可以說，在工物篩選的常規(guī)性操作中，幾科每一個步驟都已有自動化操作的儀器供選用。另一種自動化產(chǎn)品是組建型（ modular）設(shè)備，即將多種通用型單一操作儀組建成一個篩 選系統(tǒng)。它與通用型設(shè)備最重要的差別是：它包含有已微量化、敏感化的生物評價體系和相應(yīng)的計算機軟件系統(tǒng)。 根據(jù)文獻報道，現(xiàn)有組建型高通量篩選儀的生物評價系可測定的信號包括：放射性活性（ radioactivity）顏色 (color)、發(fā)光 (luminescene)和熒光 (fluorescence)。測定的指標包括受體與配體的結(jié)合能力和細胞的功能狀態(tài)，如細胞內(nèi)鈣濃度、細胞內(nèi) pH值、膜電位、膜的離子流動等。 絕大多數(shù)高通量篩選儀采取多孔板形式（ format），其中９６孔板是標準形式。為了追求更高通量的篩選或稱超高通量 篩選，很多研制生產(chǎn)單位正在進一步使生物反應(yīng)微量化、敏感化，使其能在更密集的孔板上進行。例如正在發(fā)展之中的確３８４孔板，已可用于液閃評價和發(fā)光酶報告基困評價法（ luciferase reporter gene assays）。有的還在追求８６４孔板，１５３６孔板的篩選方式。它們是否能成功，關(guān)鍵在于生物反應(yīng)的微量化。不是所有的生物評價法都可微量化。其二操作儀器的精確度，特別是收集器（ harvester）和濾板（ filterplate）的微型人的問題，能否精確地操作極微量的生物樣品。一般來講，９６孔板中每孔反應(yīng)體 系的總?cè)莘e約１００－３００μ l,３８４孔板每孔反應(yīng)體系容積可降至３０－７５μ l。再微型化至８６４孔板、１５３６孔板，其反應(yīng)容積進一步減小，即使反應(yīng)信號強度足夠，但操作精度是否可行，尚須有相應(yīng)的納米技術(shù)予以保證。到目前為止尚無適用于３８４孔板的自動化的收集器和濾板。但是從技術(shù)發(fā)展趨勢上看，超高通量篩選的實現(xiàn)只是時間問題。