【正文】 1 第六章 計算機在藥物研究中的應(yīng)用 ? 計算機在新藥開發(fā)中的應(yīng)用 ? 計算機在中藥方劑研究中的應(yīng)用 ? 藥物信息數(shù)據(jù)庫的建設(shè) 一、 計算機在新藥開發(fā)中的應(yīng)用 近年，一方面隨著世界技術(shù)革命的突飛猛進，分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、生物工程、組合化學(xué)、超微量分離分析技術(shù)和藥物分子設(shè)計、計算機科學(xué)等學(xué)科的迅速發(fā)展，為尋找新藥提供了新的作用靶點、新的作用機制、新的技術(shù)方法，使藥物研究領(lǐng)域出現(xiàn)了嶄新的面貌；另一方面，隨著國際藥品市場競爭的日趨激化，許多跨國制藥集團加強國際合作，強強聯(lián)合、重組聯(lián)合，進一步強化了新藥研究開發(fā)的力度，投入新藥研究開 發(fā)的費用增至銷售額的15%～ 20 %，組織龐大的科技隊伍，不斷擴大研究領(lǐng)域，將生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科研究出現(xiàn)的新理論、新技術(shù)迅速運用到新藥研究之中，如定向設(shè)計各種靶分子，研究成功了受體的阻滯劑和興奮劑、酶的抑制劑與激活劑以及通道的阻滯劑等一系列新藥，在當今發(fā)現(xiàn)新藥越來越困難的情況下，使世界每年首次上市的新藥仍能保持在 40～ 50 個左右， 2020 年上市新藥 25 個。我國雖在實施藥品專利與行政保護后，重視與加強了創(chuàng)新藥物的研制，但力度太小，投入太少，短期內(nèi)難見成效， 90 年代上市新藥僅有 2 個，所占世界份額極低。 對大量化合 物進行篩選，發(fā)現(xiàn)具有生物活性的先導(dǎo)化合物是研究開發(fā)新藥的源頭。由于我國長期以仿制國外藥品為主，不重視新藥篩選及相關(guān)基礎(chǔ)研究，篩選模型落后，技術(shù)方法陳舊，但近年，已建立了上海藥物研究所和北大藥物研究中心為核心的藥物篩選中心。近年雖開始加強藥物篩選工作，研究建立了一些新的篩選模型，但因缺乏新化合物的累積，供篩樣品太少，短期內(nèi)難見成效，這種矛盾還將會隨時間的推移和研究水平的提高而更加突出，成為制約我國新藥創(chuàng)制工作的“瓶頸”。但不少單位應(yīng)用計算機輔助設(shè)計技術(shù)設(shè)計出一批有開發(fā)前景的新結(jié)構(gòu)化合物，如： ◇ 上海藥物所現(xiàn) 已具有用于分子模擬和藥物設(shè)計的完整軟、硬件，并已在抗菌藥物氧氟沙星類似物、抗老年性癡呆藥物石杉堿甲類似物、多巴胺受體阻滯劑及凝血酶抑制劑等藥物的分子設(shè)計方面取得了重要階段性成果。 ◇ 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所國家藥物篩選中心實現(xiàn)了高通量藥物篩選活性數(shù)據(jù)的計算機處理，明確了處理藥物篩選活性數(shù)據(jù)的著眼點及一般過程，為提高數(shù)據(jù)處理的效率、增加其科學(xué)性提供了一條切實可行的措施。 2 新藥開發(fā)的途徑 （ 1） 臨床發(fā)現(xiàn) 臨床發(fā)現(xiàn)新藥帶有明顯的時代色彩。古代在我國有神農(nóng)嘗百草，其他國家或民族也有類似的傳說。民族傳統(tǒng)藥物學(xué)都是在 臨床使用中形成的。即在臨床治療學(xué)中依靠經(jīng)驗積累發(fā)現(xiàn)新藥，這一過程至今仍在持續(xù)，利用傳統(tǒng)藥物（包括中草藥）治療病癥，即是臨床治療學(xué)的需要，也是新藥發(fā)現(xiàn)的過程。 從臨床上發(fā)現(xiàn)新藥，雖然有很大的偶然性（ serendipity），但對新藥研究常常有很大的推動作用。例如，能有效地控制精神分裂癥患者癥狀的第一個抗精神病藥－氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，不但極大地推動了現(xiàn)代抗精神病藥的發(fā)展，而且翻開了現(xiàn)代精神藥理學(xué)發(fā)展的新一頁。又如，抗焦慮劑丁螺環(huán)酮的臨床發(fā)現(xiàn)，為選擇性抗焦慮劑的發(fā)展提供了新的方向和領(lǐng)域。 （ 2） 新藥篩選 篩選雖然不是 發(fā)現(xiàn)新藥的唯一途徑，但是對創(chuàng)新藥物來講，篩選是必不可少的手段和途徑，特別是當代創(chuàng)新藥研究競爭十分劇烈，其中競爭的焦點就在于新藥篩選，低耗、高效率篩選出新藥是問題的核心，其目標是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程。一項統(tǒng)計數(shù)字表明，發(fā)現(xiàn)一個新藥后，臨床前藥理、毒理學(xué)研究平均需要 年，臨床試驗平均需要６年，審批上市平均需要 年，三者相加平均 12 年。企圖從這幾個發(fā)展階段上縮短周期，加快新藥上市的速度是很困難的。這幾個階段周期幅度，不但受新藥研究規(guī)律所制約，也受藥品審批管理法規(guī)要求的限制。因此，新藥研制機構(gòu)，特別是制藥產(chǎn)業(yè) ，紛紛將熱情和注意力，傾注在新藥發(fā)現(xiàn)過程上，在新藥篩選上投入大量人力、財力，并大量使用現(xiàn)代新技術(shù)。其結(jié)果不但促使新藥篩選迅速成長為學(xué)術(shù)專業(yè)，也使其發(fā)展成為一種產(chǎn)業(yè)。例如，國外已有專門從事藥物篩選的公司進行合同或商業(yè)服務(wù)，還有專門公司研制生產(chǎn)和供應(yīng)藥物篩選用的裝盒，包括受體、放射性配體和緩沖液等。供篩選用的自動化、半自動化的儀器設(shè)備以及管理和數(shù)據(jù)處理用的計算機軟件等均有商品供應(yīng)。 從概念上講，現(xiàn)代藥物篩選是發(fā)現(xiàn)有活性的化學(xué)物質(zhì)。這點與傳統(tǒng)的藥物篩選概念有很大區(qū)別。傳統(tǒng)的或經(jīng)典的藥物篩選常常使用藥效學(xué)指標，或者 與藥效學(xué)指標相混同，形成藥物篩選就是藥效學(xué)初步評價的模式，從其結(jié)果中以直接推測其治療領(lǐng)域。這種篩選概念和模式在歷史上曾發(fā)揮巨大作用。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，這種篩選越來越顯示出其局限性，例如，它不適于高效率篩選大量化合物，尤其不適于微量化合物的篩選，像組合化學(xué)庫根本無法用這種辦法篩選。又如很多疾病沒有適合的動物模型，無法用藥效學(xué)指標篩選，限制了新藥發(fā) 3 展研究的領(lǐng)域等。 具有 如下的特點和規(guī)律： (1) 藥物篩選自始至終是一個綜合學(xué)科反復(fù)研究的過程，需要不同學(xué)科的人員，如化學(xué)家、藥理學(xué)家、分子生物學(xué)家等協(xié)調(diào)共事。 (2) 新藥發(fā)現(xiàn)研 究過程，大致可分為導(dǎo)向化合物發(fā)現(xiàn)、同系物評篩后的專利化合物和構(gòu)效關(guān)系研究優(yōu)化出候選化合物等三個發(fā)展階段。每一階段篩選方法和指標也不盡相同，這種不同既體現(xiàn)在工作效率上，也體現(xiàn)在研究內(nèi)容上。例如導(dǎo)向化合物篩選中的目的在于發(fā)現(xiàn)有活性物質(zhì)，具體方法應(yīng)適合大規(guī)模、高通量的篩選，絕大多數(shù)均采用體外試驗指標；專利化合物研究階段應(yīng)更多考慮符合專利申報的要求；確定候選藥物時，就要考慮藥物的組織選擇性、治療領(lǐng)域等，應(yīng)安排整體動物或疾病的動物模型的評價。 (3) 藥物篩先大量應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，如大分子結(jié)構(gòu)測定技術(shù)、生物技術(shù)、組合化學(xué)技術(shù) 、天然生物分離提純技術(shù)、藥物合理設(shè)計技術(shù)、生化及分子藥理學(xué)技術(shù)以及電子計算機自動化技術(shù)等。 (4) 為了提高新藥發(fā)現(xiàn)的機率，根據(jù)化合物的來源和性質(zhì)，綜合應(yīng)用不同的篩選手段，例如，從自然資源中或已有的化學(xué)庫（包括組合化學(xué)庫）篩選導(dǎo)向化合物，使用隨機篩選法（ random screening） 。利用傳統(tǒng)藥物化學(xué)手段合成化合物進行構(gòu)效優(yōu)化評價，使用經(jīng)驗式重復(fù)篩選法（ trial and error empirical screening） 。靶標藥物的評價則使用藥物合理設(shè)計與篩選（ rational design and screening） 。從組合化學(xué)庫中尋找有作用或有效化合物，則使用組合化學(xué)庫的群集篩選（ mass screening of binatorial chemistry）等。 近年來，國際上創(chuàng)新藥物研究發(fā)展迅速，并呈現(xiàn)出兩個顯著特點：一是生命科學(xué)前沿技術(shù)如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物芯片、轉(zhuǎn)基因動物、生物信息學(xué)等與藥物研究緊密結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)和確證藥物作用新靶點。二是一些新興學(xué)科越來越多地滲入到新藥的發(fā)現(xiàn)和前期研究中?；瘜W(xué)、物理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算機和信息科學(xué)等學(xué)科與藥物研究的交叉、滲透與結(jié)合日益加強，使得新藥研究的 面貌發(fā)生了重大變化，出現(xiàn)了一些新的研究領(lǐng)域和具有重大潛力的新技術(shù)。這些研究進展和綜合集成，將對創(chuàng)新藥物的研究與開發(fā)產(chǎn)生長遠的、決定性的影響。創(chuàng)新藥物研究的發(fā)展趨勢主要表現(xiàn)在： ? 藥物作用新靶標的發(fā)現(xiàn) 4 藥物大多通過與人體內(nèi)“靶標”分子的相互作用而產(chǎn)生療效，藥物作用靶點的尋找，已成為當今創(chuàng)新藥物研究激烈競爭的焦點。新的藥物作用靶點一旦被發(fā)現(xiàn)，往往成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口。目前治療藥物的作用靶點共 483 個。隨著人類基因組、蛋白質(zhì)組和生物芯片等研究的進展，大量與疾病相關(guān)基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，據(jù)預(yù)測，到 2020 年藥物作用 的靶標分子可能急劇增加到 5000 種，創(chuàng)新藥物研究將具有廣闊的前景。 ? 新的篩選模型和篩選技術(shù)的研究 在新藥研究過程中，通過化合物活性篩選而獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物，是創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)。近 20 年來，許多藥物作用的受體已被分離、純化，一些基因的功能及相關(guān)調(diào)控物質(zhì)被相繼闡明，這就使得許多在生命活動中發(fā)揮重要作用的生物大分子可以直接成為大規(guī)模藥物篩選的新模型，使得藥物篩選模型從傳統(tǒng)的整體動物、器官和組織水平發(fā)展到細胞和分子水平。篩選方法和技術(shù)發(fā)生了根本性的變化，出現(xiàn)了高通量篩選的新技術(shù)、綜合應(yīng)用自動控制的機 器人，基于新的科學(xué)原理的檢測手段和計算機信息系統(tǒng)等技術(shù)、以酶活性、受體結(jié)合及受體功能的變化作為檢測指標，在極短時間內(nèi)即可完成龐大數(shù)量的化合物活性篩選，大大加速了新藥的