【正文】 研究發(fā)展迅速，并呈現(xiàn)出兩個(gè)顯著特點(diǎn)：一是生命科學(xué)前沿技術(shù)如基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物芯片、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、生物信息學(xué)等與藥物研究緊密結(jié)合，以發(fā)現(xiàn)和確證藥物作用新靶點(diǎn)?；瘜W(xué)、物理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)和信息科學(xué)等學(xué)科與藥物研究的交叉、滲透與結(jié)合日益加強(qiáng)，使得新藥研究的 面貌發(fā)生了重大變化，出現(xiàn)了一些新的研究領(lǐng)域和具有重大潛力的新技術(shù)。創(chuàng)新藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)主要表現(xiàn)在： ? 藥物作用新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn) 4 藥物大多通過(guò)與人體內(nèi)“靶標(biāo)”分子的相互作用而產(chǎn)生療效，藥物作用靶點(diǎn)的尋找，已成為當(dāng)今創(chuàng)新藥物研究激烈競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)。目前治療藥物的作用靶點(diǎn)共 483 個(gè)。 ? 新的篩選模型和篩選技術(shù)的研究 在新藥研究過(guò)程中，通過(guò)化合物活性篩選而獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物，是創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)。篩選方法和技術(shù)發(fā)生了根本性的變化，出現(xiàn)了高通量篩選的新技術(shù)、綜合應(yīng)用自動(dòng)控制的機(jī) 器人，基于新的科學(xué)原理的檢測(cè)手段和計(jì)算機(jī)信息系統(tǒng)等技術(shù)、以酶活性、受體結(jié)合及受體功能的變化作為檢測(cè)指標(biāo)，在極短時(shí)間內(nèi)即可完成龐大數(shù)量的化合物活性篩選，大大加速了新藥的尋找和發(fā)現(xiàn)過(guò)程。生物信息學(xué)是一門(mén)關(guān) 于生物信息的獲取、處理、存儲(chǔ)、傳播、分析和解釋等方面的學(xué)科。而從這些紛繁復(fù)雜的生物信息中尋找合適的藥物作用靶標(biāo)是生物信息學(xué)的重要目標(biāo)之一。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)包括：基于配體的藥物設(shè)計(jì)；基于受體的藥物設(shè)計(jì)；基于機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)。它利用各種計(jì)算方法對(duì)化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行 “篩選 ”，可以大大減少工作量與成本，加快新藥發(fā)現(xiàn)步伐。目前研究的熱點(diǎn)，是根據(jù)受體生 5 物分子結(jié)合部位的”，這將大大提高組合化學(xué)庫(kù)的質(zhì)量和篩選效率。組合化學(xué)和組合生物催化新技術(shù)大大加快了新化合物的產(chǎn)生速度，經(jīng)過(guò)良好設(shè)計(jì)的組合化學(xué)庫(kù)還可大大提高化合物結(jié)構(gòu)的多樣性，從而提高尋找新藥的速度和效率。但是 ,由于傳統(tǒng)的藥理實(shí)驗(yàn)方法需要消耗大量樣品 ,使用大量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 ,參加實(shí)驗(yàn)的技術(shù)人員具有較熟練的操作技能 ,而且篩選樣品量有限 ,勞動(dòng)強(qiáng)度大 ,不能適應(yīng)大量樣品的同時(shí)篩選。 高通量藥物篩選技術(shù)是將多種技術(shù)方法有機(jī)結(jié)合而形成的新的技術(shù)體系 ,它以分子水平和細(xì)胞水 平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ) ,以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體 ,以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過(guò)程 ,以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) ,以計(jì)算機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理 ,在同一時(shí)間內(nèi)對(duì)數(shù)以千、萬(wàn)計(jì)的樣品進(jìn)行檢測(cè) ,并以相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)支持整個(gè)技術(shù)體系的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。由于高通量藥物篩選要求同時(shí)處理大量樣品 ,實(shí)驗(yàn)體系必須微量化。高通量藥物篩選應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)方法總體積一般要求 在 2～ 250μＬ ,常用的高通量藥物篩選模型可以根據(jù)其生物學(xué)特點(diǎn)分為以下幾類(lèi) :①受體結(jié)合分析法。③細(xì)胞因子測(cè)定法。⑤代謝物質(zhì)測(cè)定法。以上這些方法都已經(jīng)廣泛應(yīng)用于高通量藥物篩選中。試驗(yàn)室自動(dòng)化工作站的基本功能是可以自動(dòng)連續(xù)地完成試驗(yàn)的基本操作 ,如加樣 :即向每個(gè)反應(yīng)單位 (微板中的每一個(gè)孔 )中加入各種不同成分、不同濃度、不同容積的溶液 。轉(zhuǎn)移 :主要是完成某一試劑或樣品的位置變化 。洗板 :用適當(dāng)?shù)娜芤呵逑丛囼?yàn)用的微板 ,或洗除不需要的反應(yīng)液 。檢測(cè) :試驗(yàn)室自動(dòng)化工作站一般都可以與某一種或多種檢測(cè)儀器連接 ,在試驗(yàn)操作完成后 ,可以自動(dòng)進(jìn)行必要的檢測(cè)并自動(dòng)采集儲(chǔ)存數(shù)據(jù) ,完成整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程。按照國(guó)際上普遍的情況來(lái)看，每 100000 個(gè)新化合物可能有 5 個(gè)進(jìn)入臨床研究，最終只有 1 個(gè)成為新藥，但這些化合物均是經(jīng)過(guò)多種模型和多靶點(diǎn)篩選，因而篩選量非常之大，中藥提取物或單體由于有前人的經(jīng)驗(yàn)，篩選的陽(yáng)性率可能會(huì)高一些，但其工作量也十分可觀。這一方法可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達(dá)到每日篩選樣品數(shù)萬(wàn)個(gè)。其主要特點(diǎn)是對(duì)藥物活性的篩選在大規(guī)模的水平上進(jìn)行的，篩選的化合物數(shù)以千萬(wàn)計(jì)；真正實(shí)現(xiàn)一藥多篩。在高通量藥物篩選中，通過(guò)活性數(shù)據(jù)處理過(guò)程確定化合物的藥物活性，并為基于信息的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程準(zhǔn)備準(zhǔn)確、豐富的資料。 在商用軟件中， Excel 以常規(guī)計(jì)算和通過(guò)宏處理編輯計(jì)算過(guò)程見(jiàn)長(zhǎng)， Statistica， SPSS，SAS， BMDP， Lotus 123 等多種數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)軟件可用于高通量藥物篩選的數(shù)據(jù)分析中。 （ 1） 原始數(shù)據(jù)調(diào)用 高通量藥物篩選的原始數(shù)據(jù)以一個(gè)微孔板為一個(gè)數(shù)據(jù)單位，不同微孔板數(shù)據(jù)的分布格式和數(shù)量不同，最常見(jiàn)的是 96 孔板 。 （ 2） 計(jì)算過(guò)程的實(shí)現(xiàn) 在高通量藥物篩選中，檢測(cè)數(shù)據(jù)及中間數(shù)據(jù)具有相同的格式，處理過(guò)程及方式相同， Excel 采用 Visual Basic 編輯宏過(guò)程可進(jìn)行整批實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理。這種調(diào)整分為兩種，一種不涉及 7 中間計(jì)算，可直接對(duì)計(jì)算結(jié)果進(jìn)行調(diào)整；另一種是涉及后續(xù)的處理過(guò)程，就需對(duì)每次處理作相應(yīng)調(diào)整， 使生物活性數(shù)據(jù)的處理更為準(zhǔn)確。按此方法，日處理數(shù)據(jù)可達(dá)數(shù)萬(wàn)樣品次。打開(kāi)宏功能，錄制化合物活性計(jì)算宏，定義快捷鍵。計(jì)算公式為： 100(陰性對(duì)照光吸收凈值 光誘導(dǎo)凈吸收值 )247。 ? 化合物和篩選模型數(shù)據(jù)的調(diào)用 樣品數(shù)據(jù)庫(kù)、篩選模型數(shù)據(jù)庫(kù)和生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)成高通量藥物篩選數(shù)據(jù)庫(kù)管理系統(tǒng)的 3 個(gè)主要數(shù)據(jù)庫(kù)。 高通量藥物篩選不僅在于檢測(cè)生物樣品的活性，它所貯存的化合物結(jié)構(gòu)信息可以為化學(xué)合成工作者提供借鑒，以避免合成重復(fù)結(jié)構(gòu)化合物，將有限的時(shí)間、精力、物力用到合成結(jié)構(gòu)新穎的 化合物，增加發(fā)現(xiàn)活性化合物的可能性。將具有相同生物活性的化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，找出它們的構(gòu)效關(guān)系，建立結(jié)構(gòu)與生物活性參數(shù)，經(jīng)過(guò)不斷優(yōu)化與修正后，用于針對(duì)特定分子靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)可以大幅度提高藥物設(shè)計(jì)的有效性。高通量藥物篩選化合物結(jié)構(gòu)與生物活性分析表明，具有相同作用原理且呈現(xiàn)出生物活性的化合物具有結(jié)構(gòu)上的共同點(diǎn)，把 具有這一共同點(diǎn)的化合物歸為一簇，稱(chēng)為呈簇性分析 (cluster assay)。 目前超高通量篩選技術(shù) (UHTS)正逐步取代 HTS。 8 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（ CADD） 隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的 飛速發(fā)展，藥物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)也開(kāi)始從主要靠 運(yùn)氣 和大量合成工作隨機(jī)發(fā)現(xiàn)藥物向利用計(jì)算機(jī)有目的的、合理的設(shè)計(jì)藥物的方向發(fā)展。 傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)和合成方法都具有一定的隨機(jī)性和盲目性，缺乏應(yīng)有的合理性。生物學(xué)的這些最新進(jìn)展為計(jì)算機(jī)輔助的定向、合理藥物分子設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。研發(fā)人員在藥物分子設(shè)計(jì)方面具有較為豐富的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)采用分子對(duì)接、構(gòu)效關(guān)系、分子類(lèi)藥性和多樣性、虛擬篩選等方法進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，可為化學(xué)家提供大 量可合成的、可開(kāi)發(fā)成藥物的幾率高的化合物結(jié)構(gòu)。我們知道，藥物分子的活性除了取決于其基本活性結(jié)構(gòu)以外，還受到取代基的種類(lèi)、位置、大小、電負(fù)性、親脂性等因素的影響，有時(shí)，取代基直接影響藥物的作用機(jī)制和臨床毒副作用。 通過(guò)計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出的化合物結(jié)構(gòu)可采用常規(guī)的化學(xué)合成方法合成或采用組合化學(xué)方法進(jìn)行并行自動(dòng)合成。之后，上海藥物所利用藥物虛擬篩選技術(shù)發(fā)現(xiàn)的抗 SARS活性的潛在藥物，證明了利用 InsightII所模建的 3CL蛋白水解酶的三維結(jié)構(gòu)的合理性及所預(yù)測(cè)活性位點(diǎn)的正確性。經(jīng)過(guò) DDDC專(zhuān)家的認(rèn)真分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在不到一個(gè)月的時(shí)間里，發(fā)現(xiàn)了 19個(gè)有抗 SARS活性的潛在藥物。 InsightII分子模擬軟件還幫助我們了解到人類(lèi) CD13蛋白可能是 SARS冠狀病毒 S蛋白的一個(gè)作用靶點(diǎn)，它們之間的相互作用可能是 SARS病毒感染的途徑之一。 InsighII 軟件在抗 SARS藥物研究中的作用是顯而易見(jiàn)的。一個(gè)有戰(zhàn)斗力的集體，加上先進(jìn)的軟硬件設(shè)備和實(shí)驗(yàn)手段，使我們?cè)谝粋€(gè)月的時(shí)間里，走過(guò)了從基因到發(fā)現(xiàn)潛在藥物的路程，其中 MDL藥物數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)所起的作用是關(guān)鍵的。 DDDC成立于 2020年，現(xiàn)任中心主任為中國(guó)青年科學(xué)家獎(jiǎng)獲得者、博士生導(dǎo)師蔣華良研究員。此外， DDDC還利用 MDL公司所提供的 藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫(kù)（ MDDR） 、 綜合藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（ CMC） 、 化合物篩選數(shù)據(jù)庫(kù)（ ACDSC） 和自主開(kāi)發(fā)的 中國(guó)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)（ CNPD） 等數(shù)據(jù)庫(kù)建立了超過(guò) 250萬(wàn)個(gè)化 合物的大型藥物虛擬篩選數(shù)據(jù)系統(tǒng)。 DDDC所擁有的先進(jìn)的軟硬件及實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備，保證了其在SARS的致病機(jī)理和抗 SARS藥物研究的領(lǐng)先地位。例如須要掌握不同藥材的指標(biāo)成分 ,并要取得有關(guān)對(duì)照品作 分析之用 。再者 ,一般中成藥都由好幾種藥材合制而成 ,令其成分提取和分析更加復(fù)雜。 聚類(lèi)分析法本身是一種屬于無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)系統(tǒng)的化學(xué)模式識(shí)別方法 ,在特征空間中直接尋找點(diǎn)群或其他可識(shí)別的